一种超声波喷涂系统及医疗器械的制备方法与流程

本发明属于医疗，涉及一种超声波喷涂系统及医疗器械的制备方法。

背景技术：

1、近年来，随着经济社会的发展，医药行业也在快速发展，人们对医疗器械的需求和要求也越来越高。在心血管领域，目前已研制出多种载有药物涂层的介入式或植入式医疗器械，例如药物球囊或药物洗脱支架，这类器械表面通过涂覆药物涂层，在进入血管后将药物缓慢释放，进入病变部位，有效的抑止内膜增生和抗炎的效果。相比于药物洗脱支架，药物球囊可以不留置于人体内，减少了不适感和抗血小板药物服用时间，属于“介入无植入”的概念，受到医生和患者的推崇，应用前景更为广阔。

2、对于药物球囊上药物涂层的制备，不同的涂层制备技术及工艺对涂层的性能会产生较大的影响，影响药物涂层的关键因素包括药物涂层的附着力和药物的结晶形态。目前，药物涂层的制备方法主要有浸渍法、微注射法和喷涂法，其中超声波喷涂法因其优异的涂层均匀度、高控制精度、颗粒更细小的特性，成为药物球囊涂层制备的首选方法。但是，目前超声波喷涂所用的设备通常只包含单个喷涂单元，对于长球囊导管喷涂作业来说，喷涂周期较长，生产效率较低，自动化程度低。

3、cn 108295361a公开了一种药物球囊涂药设备，包括喷涂室、超声发生装置、供药装置、载气装置、用于夹持待喷涂球囊的夹持装置以及回收装置，夹持装置包括第一球囊导管夹具和第二球囊导管夹具，后者能够相对前者运动；载气装置包括与气源连通的在气管路以及依次设在载气管路上的干燥机构、掺杂机构和加热机构；超声发生装置包括超声发生器和超声喷头，超声喷头分别与供药装置和载气管路相连接。该装置主要介绍了涂药设备的基本结构，以及夹持装置中球囊导管夹具的结构及运行情况，而超声喷涂单元的结构相比现有技术并未有明确的改进，仍存在喷涂效率低的问题，也未涉及到药物涂层结晶状况的改善。

4、cn 114053559a公开了一种多球囊夹具及批量药物球囊涂药设备，该设备包括外壳、多球囊夹具、喷涂机构和动力件，所述外壳内部设有工装台，所述多球囊夹具放置于工装台上，包括底架、第一架体和第二架体，所述喷涂机构与外壳相连，且朝向多球囊夹具设置，所述动力件一端抵接第一架体或第二架体顶部，所述工装台包括支撑多球囊夹具的顶板。该设备通过多球囊夹具可以实现多个球囊同时进行喷涂，但仍是各喷头共用一套控制、供液及载气系统，只能同时工作，不能独立控制，同时也并未公开具体的喷涂工艺。

5、cn 116585602a公开了一种提高球囊表面药物利用率的方法及制备的球囊，该方法包括：采用溶剂对球囊表面进行处理并干燥，使球囊表面残留微量处理溶剂；使干燥后的球囊与含药溶液接触，在球囊表面形成药物涂层；对形成药物涂层后的球囊进行溶剂蒸汽处理。该方法中的着重介绍的是球囊的表面处理以及溶剂蒸汽处理的步骤，对于形成药物涂层的步骤并未具体明确其参数选择，对于药物涂层的结晶状态并未明确如何调控。

6、综上所述，对于超声波喷涂制备药物球囊的喷涂系统及方法，需要对喷涂单元进行改进，使其能够多喷头独立控制与工作，提高喷涂效率，同时改善药物结晶状态。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种超声波喷涂系统及医疗器械的制备方法，所述喷涂系统通过多喷涂单元的独立设置，采用交叉喷涂或是同步喷涂的方式，可有效提高药物喷涂的工作效率，同时不降低模拟吸收率；所述喷涂系统将多道工序一体化，可使用预先“晶粒播种”的方式，改善药物涂层的结晶状态。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供了一种超声波喷涂系统，所述喷涂系统包括至少两组超声波喷涂单元、驱动装置、超声波发生装置、供液装置和载气装置；

4、所述超声波喷涂单元用于喷涂超声雾化后的药物，每个超声波喷涂单元独立地连接有所述驱动装置、所述超声波发生装置、所述供液装置和所述载气装置，所述驱动装置、超声波发生装置、供液装置和载气装置并列设置；

5、所述超声波喷涂单元环绕待喷涂球囊导管的周向间隔布置，所述超声波喷涂单元的出口朝向待喷涂球囊导管的球囊部分。

6、本发明中，对于球囊上药物涂层的制备，采用超声波喷涂系统，通过将喷涂系统设计多个超声波喷涂单元，并将其独立设置，各自连接配套的驱动装置、超声波发生装置、供液装置和载气装置，使得多喷头的工作方式能够调整，同时工作时，有助于提高工作效率，并改善药物涂层的结晶状态，而交叉协同工作时，基于不同浓度或种类药物溶液的选择，拓展了药物涂层的多样性，得到多晶体混合的涂层，也能够提高涂层的牢固度，避免应用时药物涂层的过度损失；所述系统结构简单，多装置及工序一体化设计，可减少人为干预，实现自动化控制，从而有助于批量生产时的稳定性，产品合格率高。

7、其中，每个超声波喷涂单元配套的超声波发生装置、供液装置和载气装置是同步启动的，控制喷涂的开启；所述驱动装置、超声波发生装置、供液装置和载气装置并列设置是指并行独立控制；所述驱动装置用于驱动超声波喷涂单元沿待喷涂球囊导管的轴向运动；所述超声波喷涂单元沿待喷涂球囊导管的轴向运动的运动动作分别独立控制；所述超声波发生装置用于将供液装置供给的药物溶液雾化；所述供液装置包括管路、接头、控制阀门，用于对超声波喷涂单元提供药物溶液；所述载气装置用于与气源相连，经过载气装置后的载气与雾化后的药物溶液混合经超声波喷涂单元喷出。

8、以下作为本发明优选的技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好地达到和实现本发明的技术目的和有益效果。

9、作为本发明优选的技术方案，所述超声波喷涂单元中的喷头包括聚拢型喷头或散射型喷头中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：聚拢型喷头和聚拢型喷头的组合，散射型喷头和散射型喷头的组合，聚拢型喷头和散射型喷头的组合等。

10、优选地，所述超声波喷涂单元环绕待喷涂球囊导管周向间隔设置时的夹角为30～180°，例如30°、40°、45°、60°、72°、90°、120°或180°等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；其布置方式可选择均匀布置或非均匀布置，优选为均匀布置。

11、本发明中，所述超声波喷涂单元沿球囊周向间隔均匀布置时，相邻两个喷涂单元与球囊中心连线的夹角为(360/n)°，其中n为喷涂单元的个数；所述超声波喷头之间的夹角可以通过改变超声波喷头的位置而调节，由独立地驱动结构进行调控。

12、所述超声波喷头的朝向与球囊导管的径向重合，所述超声波喷涂单元间隔设置，沿轴向运动时互不干扰。

13、优选地，所述超声波喷涂单元与待喷涂球囊导管之间的距离相同，该距离为喷头出液口与球囊连续表面的垂直最近距离。

14、优选地，所述超声波喷涂单元与待喷涂球囊导管表面之间的距离为10～40mm，例如10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm或40mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

15、本发明中，各喷头距离球囊表面的距离相同，使得各超声波喷头中心连线的交点与球囊导管旋转中心重合，有助于药物涂层均匀性的控制。

16、作为本发明优选的技术方案，所述超声波喷涂单元沿待喷涂球囊导管的轴向往复运动，所述球囊导管沿其轴向旋转运动。

17、优选地，所述球囊导管由夹持机构夹持，所述球囊导管通过夹持机构与旋转机构连接，随旋转机构旋转。

18、优选地，所述超声波喷涂单元同步启动或交叉启动。

19、本发明中，所述交叉启动是指各超声波喷涂单元的启动有时间间隔，通过时间继电器等电器元件进行启动控制，作用是各超声波喷涂单元可按时间逻辑顺序控制。

20、优选的，所述超声波喷涂单元的轴向运动的运动动作分别独立控制。

21、优选地，所述超声波喷涂单元的轴向运动的运动动作包括运动方向、运动速度、运动开始和停止的时间。

22、本发明中，所述超声波喷涂单元的轴向运动和球囊导管沿轴向的转动由不同的驱动机构单独控制，前者为超声波喷涂单元的直线往复运动，采用往复运动会使涂层更均匀，若是采用一次运动会因溶剂来不及挥发而在局部积液。

23、本发明中，所述驱动装置支持喷头进行独立运动，所述超声波发生装置包括超声波发生器，为药物溶液的雾化提供动力，且可以单独调节超声波功率，所述供液装置可以单独调节该喷涂单元的流量，不同喷涂单元对应的供液装置中提供的相同或不同种类的药物溶液，所述载气装置可以单独调节喷涂单元的载气压力。

24、本发明中，影响涂层牢固度的参数包括：药物溶液的溶剂类型、浓度、流量，超声波喷涂单元的启动时机、轴向移动速度以及球囊导管的旋转速度，与喷涂距离也有一定关系。

25、另一方面，本发明提供了一种医疗器械的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

26、(1)将待喷涂球囊安装至上述超声波喷涂系统后，启动超声波喷涂单元，不同超声波喷涂单元使用相同或不同浓度的药物溶液，对球囊进行同时喷涂或交叉喷涂，得到药物球囊；

27、(2)将步骤(1)喷涂后得到的药物球囊进行溶剂蒸汽处理，处理完毕后得到涂覆有药物涂层的医疗器械。

28、作为本发明优选的技术方案，步骤(1)所述待喷涂球囊安装至超声波喷涂系统是指：将球囊置于超声波喷涂系统中的喷涂位置，使用压缩空气对球囊进行充压，将球囊充起，拉直。

29、优选地，步骤(1)所述超声波喷涂单元启动时，同时根据预设喷涂程序设置与超声波喷涂单元相连的驱动装置、超声波发生装置、供液装置和载气装置的运行参数。

30、优选地，所述供液装置按照预设的流量控制程序对所述超声波喷涂单元提供药物溶液。

31、优选地，所述超声波喷涂单元按照预设第一运动程序轴向运动，所述第一预设运动程序包括运动方向、运动速度、运动开始和停止的时间；所述球囊导管按照预设的第二运动程序轴向旋转运动，所述第二运动程序包括运动方向、运动速度、运动开始和停止的时间。

32、优选地，不同的所述供液装置对相应的超声波喷涂单元提供的药物溶液的浓度和/或流量不同。

33、优选地，不同的所述超声波喷涂单元往复运动的速度、次数以及喷头的高度不同。

34、优选地，不同的所述超声波喷涂单元连接的相应的超声波发生装置的功率、流量不同。

35、优选地，不同的所述超声波喷涂单元连接的相应的载气装置的载气压力不同。

36、优选地，所述超声波喷涂单元的启动时间的间隔不同。

37、作为本发明优选的技术方案，步骤(1)所述超声波喷涂单元的位置由驱动装置进行调节，分别设置喷头沿球囊轴向的进给速度、喷头的喷涂高度以及喷头往复运动的次数。

38、优选地，所述喷头沿球囊轴向的进给速度为0.1～200mm/s，例如0.1mm/s、0.5mm/s、1mm/s、5mm/s、10mm/s、50mm/s、100mm/s、150mm/s或200mm/s等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

39、本发明中，所述喷头沿球囊的轴向往复运动，每次往复运动的距离相同，往复运动回程时的进给速度也可称之为回程速度。所述往复运动是指喷涂单元从第一端到第二端移动时，进行喷涂，从第二端移动到第一端时，喷涂或不喷涂，具体的，第一端为远端、第二段为近端，或第一端为近端、第二段为远端，远端是指医疗器械使用时，远离操作者的一端；

40、根据所述超声波喷涂单元的喷头回程时是否喷涂药物溶液，可选择不同的回程速度，回程不喷涂时，回程速度大于喷涂进给速度，回程喷涂时，回程速度等于喷涂进给速度。若回程喷涂，可设置该喷涂单元自到达球囊近端或远端与回程返回球囊远端或近端的间隔时间，确保后一次喷涂时，前一次喷涂的溶剂已基本挥发完全，确保涂层表面不会出现淌液，保证涂层完整性、均匀性；若回程不喷涂，可设置两个喷涂单元之间的间隔时间，使前一个喷涂单元工作时，在球囊轴向同一位置同一运动方向上，只有一个喷头在此位置进行喷涂作业，同样保证球囊表面的液体不会发生集聚而出现淌液，影响涂层性能。

41、优选地，所述喷头的喷涂高度为10～40mm，例如10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm或40mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

42、优选地，所述喷头往复运动的次数为1～99次，例如1次、5次、10次、20次、30次、40次、50次、60次、70次、80次、90次或99次，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的整数数值同样适用。

43、本发明中，所述喷头的往复运动，从球囊的一端移动到另一端即计为一次，再返回到初始位置，共记为喷涂两次。所述喷涂次数影响药物的喷涂总量，不影响涂层牢固度，每一次的载药量与进给速度、喷涂高度、药物流量及浓度等因素有关，再以此确定喷涂次数。

44、优选地，所述球囊进行喷涂时处于旋转状态，所述球囊旋转的速率为1～20r/s，例如1r/s、3r/s、5r/s、8r/s、10r/s、12r/s、15r/s、18r/s或20r/s等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

45、作为本发明优选的技术方案，步骤(1)中由超声波发生装置控制超声波的功率。

46、优选地，所述超声波的功率为0.1～2w，例如0.1w、0.3w、0.5w、0.8w、1w、1.2w、1.5w、1.8w或2w等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

47、本发明中，所述超声波功率的选择，主要是为了保证药物溶液能够雾化。

48、优选地，步骤(1)所述药物溶液放置于供液装置中，所述药物溶液的供给流量为0.0001～0.5ml/min，例如0.0001ml/min、0.001ml/min、0.005ml/min、0.01ml/min、0.05ml/min、0.1ml/min、0.2ml/min、0.3ml/min、0.4ml/min或0.5ml/min等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

49、本发明中，所述供液装置的构成包括微推泵和注射器，通过设置微推泵的推进速度进而调节流量，喷涂过程中的超声波功率和流量固定，为提前预设值。

50、优选地，所述药物溶液包括紫杉醇溶液、紫杉醇悬浮液、雷帕霉素溶液、佐他莫司溶液或依维莫司溶液中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：紫杉醇溶液和雷帕霉素溶液的组合，雷帕霉素溶液和佐他莫司溶液的组合，佐他莫司溶液和依维莫司溶液的组合，紫杉醇溶液、雷帕霉素溶液和佐他莫司溶液的组合等。

51、优选地，所述紫杉醇溶液或紫杉醇悬浮液的浓度为1～5wt％，例如1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％或5wt％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

52、本发明中，所述紫杉醇还可选择悬浮液，但紫杉醇悬浮液不能单独使用，即多个超声波喷涂单元中，不能全部超声波喷涂单元都选择紫杉醇悬浮液，需要有喷涂单元使用紫杉醇溶液；所述悬浮液是研磨晶体的悬浮溶液(晶体在溶液中保持晶体状态)，是为了在球囊表面先播种一层晶种(相当于结晶诱发剂、晶核或形核中心)，以便于后续喷涂药物溶液结晶，使得结晶更充分。

53、优选地，所述紫杉醇溶液的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：甲醇和乙醇的组合，丙醇和丁醇的组合，乙醇和丙酮的组合，丙酮和乙酸乙酯的组合，甲醇、乙醇和丙醇的组合，乙醇、丙酮和乙酸乙酯的组合等。

54、优选地，所述紫杉醇悬浮液的溶剂包括乙醚、水、正己烷或石油醚中的任意一种或至少两种的组合；所述组合典型但非限制性实例有：乙醚和正己烷的组合，正己烷和石油醚的组合，乙醚、正己烷和石油醚的组合等等。

55、本发明中，所述悬浮液配置时使用的是不能溶解药物，且能够在喷涂后快速挥发的溶剂。

56、作为本发明优选的技术方案，步骤(1)所述药物溶液在超声波作用下雾化，然后与经过载气装置的载气混合从喷头处喷出。

57、本发明中，设定喷涂溶液的药物浓度为c0(μg/ml)，喷涂流量为v1(ml/min)，球囊直径为d(mm)，球囊长度为l(mm)，η为接收效率(一般为10％-60％，主要跟喷头类型与喷涂距离相关，其中，聚拢型喷头和散射型喷头的喷雾宽度d1随喷涂距离增加，定义喷涂距离为h1时，喷雾宽度d1等于球囊直径d；在喷涂距离h2≤h1时，接收效率η1约为60％；在喷涂距离h2＞h1时，接收效率运行总时间为t(s)；在从球囊远端运行至球囊近端，以及从球囊近端运行至球囊远端时都进行药物喷涂，且往返间隔时间为0时，

58、对于单喷头喷涂系统：

59、运行时间t后，球囊接收药物总量为c1＝η·c0v1t/60(μg)；

60、对于双喷头喷涂系统，同步喷涂时：

61、运行时间t后，球囊接收药物总量为c1＝η·c0v1t/30(μg)；

62、对于双喷头喷涂系统，交叉喷涂时，总间隔时间为t1(其中：t1≤t)：

63、运行时间t后，球囊接收药物总量为c1＝η·c0v1(2t-t1)/60(μg)；

64、而球囊总的表面积s＝πdl，按面积和时间进行归一化处理；或者称为按面积和时间进行求其均值，药物总量为所有含药区域的数据累加，未喷到的数值为0，喷到的总量为前面的c1；t时间内，球囊总表面积全部被喷涂完一次。

65、则，对于单喷头喷涂系统：

66、按面积和时间进行归一化处理，不考虑时间与喷涂遍数，仅考虑负载的总量；则球囊单位面积单位时间接收药物总量＝球囊接收总量/(表面积*时间)；

67、则球囊单位面积单位时间接收药物总量为c＝η·c0v1/(60πdl)(μg·mm-2·s-1)；该公式默认了t时间内，喷涂完一次，即t时间后，球囊总表面积全部被喷涂完一次。

68、对于双喷头喷涂系统，同步喷涂时：

69、球囊单位面积单位时间接收药物总量为c＝η·c0v1/(30πdl)(μg·mm-2·s-1)；

70、对于双喷头喷涂系统，交叉喷涂时，总间隔时间为t1(其中：t1≤t)：

71、球囊单位面积单位时间接收药物总量为c＝η·(2t-t1)c0v1/(60πdlt)(μg·mm-2·s-1)；

72、可以看出，

73、双喷头喷涂系统同步喷涂时，球囊单位面积单位时间接收的药物总量为单喷头喷涂系统的2倍，即为达到球囊单位面积相同的药物含量，双喷头喷涂系统所用时间为单喷头喷涂系统的1/2，显著缩短了喷涂时间；

74、双喷头喷涂系统交叉喷涂时，在t1＜t时，球囊单位面积单位时间接收的药物总量大于单喷头喷涂系统，即为达到球囊单位面积相同的药物含量，双喷头喷涂系统所用时间小于单喷头喷涂系统，同样缩短了喷涂时间，在t1＝t时，球囊单位面积单位时间接收的药物总量等于单喷头喷涂系统，即为达到球囊单位面积相同的药物含量，双喷头喷涂系统所用时间等于单喷头喷涂系统；

75、以此类推，多个喷头同时喷涂，可以进一步缩短时间，提升效率。

76、优选地，所述载气装置调节载气的压力为0.0001～0.4mpa，例如0.0001mpa、0.001mpa、0.005mpa、0.01mpa、0.05mpa、0.1mpa、0.15mpa、0.2mpa、0.25mpa、0.3mpa、0.35mpa或0.4mpa等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

77、优选地，步骤(1)所述超声波喷涂单元的启动方式包括同步启动或交叉启动。所述同步启动是指设备上所有的喷涂单元同时启动，包括以下情况：1)从球囊同一侧同时启动向另一侧同向运动，到达对侧后立即或到达所设置的喷涂间隔后同时折返；2)分别从球囊对侧启动相向运动，到达球囊中部或对侧后，立即或到达所设置的喷涂间隔后同时折返。所述交叉启动是指设备上的喷涂单元之间有启动间隔，具体是指，跟同步启动相比，后一个喷涂单元在启动时，前一个喷涂单元已启动一段时间，具体为，前一个喷涂单元先向另一侧运动，到达所设置的喷涂间隔后，后一个喷涂单元从同侧启动，前一个喷涂单元到达对侧后立即快速折返至起始侧，其折返时间应小于所设置的喷涂间隔，等待后一个喷涂单元启动时长为设置的间隔后，前一个喷涂单元再次启动。通常，根据待喷涂的球囊规格或溶液种类，从而确定采用同步喷涂或交叉喷涂。

78、优选地，超声波喷涂单元采用同步喷涂或采用非悬浮液的交叉喷涂时，所述球囊单位面积单位时间接收的药物总量为0.005～0.05μg·mm-2·s-1，例如0.005μg·mm-2·s-1、0.01μg·mm-2·s-1、0.015μg·mm-2·s-1、0.02μg·mm-2·s-1、0.025μg·mm-2·s-1、0.03μg·mm-2·s-1、0.035μg·mm-2·s-1、0.04μg·mm-2·s-1、0.045μg·mm-2·s-1或0.05μg·mm-2·s-1等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

79、本发明中，所述球囊单位面积单位时间接收的药物总量并不是单次喷涂的量，此处作为与时间相关的参数，此数值越大，达到所需药物含量的时间越短，即喷涂时间越短。

80、优选地，对于同步喷涂和只有非悬浮液的交叉喷涂方式，设置间隔时间应小于单个喷头喷涂一遍的时间(也称作一个喷涂周期)，以达到节约时间的目的，所述超声波喷涂单元采用同步喷涂时，同一喷涂单元的启动时间间隔或采用非悬浮液的交叉喷涂时，不同喷涂单元间的启动时间间隔独立地为2～60s，例如2s、4s、6s、8s、10s、20s、40s或60s等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～30s。

81、优选地，所述超声波喷涂单元采用含有悬浮液的交叉喷涂时，所述球囊单位面积单位时间接收的药物总量为0.001～0.01μg·mm-2·s-1，例如0.001μg·mm-2·s-1、0.002μg·mm-2·s-1、0.003μg·mm-2·s-1、0.004μg·mm-2·s-1、0.005μg·mm-2·s-1、0.006μg·mm-2·s-1、0.008μg·mm-2·s-1或0.01μg·mm-2·s-1等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

82、本发明中，药物悬浮液喷涂在球囊表面后，以晶种的形式独立附着在球囊表面，不同的c值使得在球囊表面获得的晶种数量不同，取得不同的结晶效果；在相同晶种下，c值越大(也可以说是浓度越大，或者通过其他参数调节的c值越大)，则球囊单位面积对应的晶种数量越多，则晶体数量越多，单个晶体生长受到的溶液竞争越激烈，每个晶体的大小受限，进而结晶度偏低；

83、晶种颗粒的大小对焓值有影响，一般来说，相同c下，晶体颗粒越小，则晶种数量越多，影响同上。所述晶种颗粒范围为200～500nm，例如200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm或500nm等，尺寸过大溶液会容易沉淀，不利于形成悬浮液。

84、优选地，所述超声波喷涂单元采用含有悬浮液的交叉喷涂方式时，不同喷涂单元间的启动时间间隔，例如喷涂悬浮液的喷涂单元启动与喷涂非悬浮液的喷涂单元启动之间的时间间隔，为10～500s，例如10s、20s、50s、100s、200s、300s、400s或500s等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～200s。

85、作为本发明优选的技术方案，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理采用溶剂蒸汽处理装置进行。

86、本发明中，经过超声喷涂形成的药物涂层，再进行溶剂蒸汽处理，可以使药物溶解再析出形成新的药物晶体，使得晶体结晶更充分与完善，药效保持更久。

87、优选地，所述溶剂蒸汽处理装置包括半开放式蒸汽处理装置、封闭式蒸汽处理装置或完全开放式蒸汽处理装置中任意一种，优选为半开放式蒸汽处理装置。

88、优选地，所述溶剂蒸汽处理装置为半开放式蒸汽处理装置时，其开孔面积与装置的体积比为1cm2:(500～50000)cm3，例如1:500、1:1000、1:2000、1:5000、1:10000、1:20000、1:30000、1:40000或1:50000等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

89、作为本发明优选的技术方案，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理采用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：甲醇和乙醇的组合，乙醇和丙醇的组合，丙醇和异丙醇的组合，甲醇、乙醇和丙醇的组合，乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇的组合等。

90、优选地，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理的温度为10～40℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；时间为5min～48h，例如5min、15min、30min、1h、4h、8h、12h、16h、20h、24h、30h、36h、42h或48h等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

91、优选地，步骤(2)所述球囊上的药物涂层为晶体涂层，其厚度为10nm～100μm，例如10nm、50nm、100nm、500nm、1μm、5μm、10μm、50μm或100μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

92、本发明中，所述球囊表面药物涂层的结晶程度可由晶体的焓值来计量。

93、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

94、(1)本发明所述喷涂系统通过多喷涂单元的独立设置，可有效提高药物喷涂的工作效率，与溶剂处理协同，进一步改善药物涂层的结晶状态；

95、(2)本发明所述系统结构简单，多装置及工序一体化设计，可减少人为干预，实现自动化控制，从而有助于批量生产时的稳定性，产品合格率高。