一种光电化学合成扑热息痛与芬维A胺的方法与流程

本发明涉及生产化合物的电解工艺，尤其涉及一种光电化学合成扑热息痛与芬维a胺的方法。

背景技术：

1、扑热息痛(对乙酰氨基酚)及芬维a胺(4-hpr)具有相似的分子结构。其含氮原子的官能团与羟基呈对位连接于苯环结构上。扑热息痛(对乙酰氨基酚)由于其良好的功效与极好的安全性一直以来都是治疗轻度到中度疼痛与发烧最常用的药物之一。而芬维a胺(4-hpr)是新兴的有潜力的抗癌分子，对于抗乳腺癌与抗膀胱癌方面有潜在的作用。

2、目前合成扑热息痛或芬维a胺的主要方法有多种。

3、文献(化工学报,2004(12):1971-1975.)报道了一种合成路径，首先基于对氯硝基苯制得对氨基酚，再经过进一步的酰化得到目标产物。该合成方法的缺陷在于，反应中需要使用大量的酰胺缩合剂或硫酸等原料来进行脱水缩合；并且反应过程中氨基与羟基同时的酰化，需要把酚羟基上的酰基进行脱出；此外其总体步骤中需要多步分离，这将降低目标产物的收率。

4、在扑热息痛或芬维a胺的合成中，苯环结构上的对位羟基化是制备目标产物的难点。根据文献(angew.chem.int.ed.2021,60,13778-13782)报道，nuno maulide等人成功地使用酰基羟胺，利用特殊的锶催化剂的方式实现了酰胺的对位羟基化。此外，文献(nat.synth.2023,2,778-788)还报道了hongyin gao等人利用一种特殊的磺酸盐作为氧化剂，来实现的芳基羟胺对位的选择性羟基化。但以上方法的不足在于，其合成路径中都需使用特殊的催化剂或氧化剂，并且其使用的原料或催化剂大多需要多步骤的合成，这对目标产物的总收率将产生负面影响。此外，氧化剂的大量使用对后续工艺与反应器的设计同样造成不利影响，进一步增加了合成的复杂程度与设备要求。以上缺陷皆制约了此类方法的规模化应用。

5、为了缩短合成的步骤，提高生产的效率，一步法合成的方法得到了广泛的关注。例如公开号为cn113754554a的中国发明专利公开了一步法加氢合成扑热息痛的方法。该方法利用加氢金属催化剂，在高压釜中加入对硝基苯酚和乙酸酯，充入氢气，在特定的反应温度下催化加氢酰胺化，反应得到产物扑热息痛。该技术方案虽然缩短了工艺流程，但其制备需要采用高温(120～180℃)及高压(充入氢气的量为5～20个大气压)的合成条件，这同样对反应器的选择提出了极高的要求。同时，现阶段大型压力容器的生产仍受到加工工艺的限制，其成本和生产难度高，制约了该技术的规模化应用。此外，氢气作为一种易燃易爆的气体，其储存以及在高温、高压环境下参与合成，皆对无氧环境有严格需求；从安全性考虑，这也大大限制了该工艺的应用。

6、因此，寻求一种合成路径短，在温和条件(如常温、常压)下实现扑热息痛或芬维a胺的一步合成，对两种药物的应用而言具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，在本发明的第一方面，提供了一种光电化学合成扑热息痛与芬维a胺的方法，包括如下步骤：

2、将阳极、阴极接入存在电解质盐、光催化剂、酸、水的溶液环境中，构成电子移动通路，营造光电化学反应环境；以乙酰苯胺或n-苯基视黄酰胺作为酰胺化合物，以水作为羟基源；在直流电及光照条件下，酰胺化合物于光电化学反应环境中完成对位羟基化，对应得到扑热息痛或芬维a胺。

3、所述阳极选自碳片阳极、铂片阳极、碳布阳极、碳棒阳极中的一种；所述阴极选自铂片、铁片、碳片中的一种。

4、上述电极类型皆能使反应顺利进行，从来源广泛及成本等因素考虑，采用碳棒阳极和铁片阴极是十分适合的电极组合。

5、优选的，所述电解质盐包括有机季铵盐、无机盐中的至少一种。

6、进一步优选的，所述电解质盐包括n-bu4npf6、et4nbf4、n-bu4nbf4、et4npf6、kbf4、nabf4、kbr、n-bu4nbr、n-bu4ncl、n-bu4ni中的至少一种。

7、上述电解质均能使反应顺利进行，其中n-bu4nbf4与et4nbf4是尤其适合作为光电化学催化的电解质类型。

8、优选的，所述电解质盐的摩尔量为酰胺化合物的摩尔量的20％～100％。

9、进一步优选的，电解质盐的摩尔量为酰胺化合物的摩尔量的50％～100％。

10、在比例促使反应顺利进行的基础上，进一步优选的电解质盐用量范围有助于提升反应的电流效率。

11、优选的，所述光催化剂包括曙红y、曙红b、荧光素、二氯荧光素、二溴荧光素中的一种。

12、其中，从反应的综合性能及收率考虑，曙红y是尤其适合的光催化剂类型。

13、优选的，所述光催化剂的摩尔量为酰胺化合物的摩尔量的5％～20％。

14、进一步优选的，所述光催化剂的摩尔量为酰胺化合物的摩尔量的7％～12％。

15、光催化剂载量较低时，反应效果较差；光催化剂载量较多时，反应效果提升程度较少，并会增大光催化剂回收难度。其中，光催化剂的最佳摩尔量适宜控制为酰胺化合物的摩尔量的10％。

16、优选的，所述酰胺化合物与水的摩尔比为1:1～20。

17、酰胺化合物与水的用量比例宜控制在合适的范围内。水的浓度过高会导致酰胺化合物的溶解性降低，影响原料的转化率；过低则羟基来源不足，反应不彻底，影响产物收率。

18、优选的，所述酸包括醋酸、特戊酸、苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、烟酸、盐酸、氢溴酸中的至少一种。

19、较强的酸可能会导致酰胺键断键，导致酰胺类化合物变质，较弱的酸会导致反应收率下降，所述酸尤其适合选自醋酸或2,4,6-三甲基苯甲酸。

20、优选的，所述酰胺化合物与酸的摩尔比为1:2～4。

21、优选的，所述溶液环境由溶剂营造，溶剂包括乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、水中的至少一种。

22、当溶剂为水时，水在反应中可视为兼做溶剂及羟基源；当溶剂为有机溶剂时，则反应在作为羟基源的水与有机溶剂形成的混合物中进行。

23、优选的，所述酰胺化合物在溶液环境中的浓度0.05～0.10m。

24、优选的，所述直流电的电流为1～10ma。

25、直流电的电流大小宜控制在适合的范围内，合成中随着电流增加至2ma，目标产物收率达到最高，而进一步升高电流，目标产物收率略有下降趋势，超过10ma时会增加能耗，但对合成收率无助益；而小于1ma时，反应程度低，目标产物收率会有明显降低。

26、优选的，所述光照的光源波长为400～480nm。

27、优选的，所述光电化学反应在保护气氛下进行，温度为25～45℃，时间为2～8h。

28、本方法具有产品容易分离的优势，合成结束后，采用本领域通用的纯化方法，例如以萃取结合柱层析的方式，即可简单高效地获得目标产物。此外，光催化剂可回收用于新一轮的合成，进一步降低了合成成本。

29、本发明利用光电催化一步合成扑热息痛与芬维a胺的合成路径如下：

30、

31、基于以上技术方案，本发明的发明构思在于，利用电流促使电子定向移动进行反应，以水为羟基源，并在合成路径中引入廉价易得的光催化剂，用于增加底物的适用性，降低邻位产物在反应中的占比，提高羟基在对位反应的选择性。此外，光催化剂还可降低电流的输出大小，使反应在温和的光电化学反应条件下进行，基于一步法特异性地合成扑热息痛与芬维a胺。

32、与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

33、本发明提供了一种光电化学合成扑热息痛与芬维a胺的方法，具有高产率、高对位选择性的特点；该工艺的操作简单，反应条件温和，能耗低，产品容易分离，光催化剂可以回收再利用；合成过程中避免了化学氧化剂的使用，有利于降低成本，适用于大批量生产，具有很好的工业应用前景。