一种电辅助下甲醇作为碳源合成N-Mannich碱化合物的方法

本发明属于有机电合成，具体而言，涉及一种电辅助下甲醇作为碳源合成n-mannich碱化合物的方法。

背景技术：

1、电有机化学(eoc:electroorganicchemistry)已成为有机化合物氧化还原转化最有效的方法之一。eoc通常被认为是传统氧化还原方法的一种更环保的替代方法，主要是因为它用电流代替了化学氧化还原试剂。这种绿色方法有助于最大限度地提高原子效率，并最大限度地减少使用有毒试剂，如重金属(synlett,2019,30,1178-1182.)。总的来说，电合成作为一种可持续、高选择性和灵活的有机化学合成方法，具有许多优点。随着电化学技术的不断发展和改进，电合成在有机合成领域中将发挥越来越重要的作用，并带来更多创新和高效的合成策略。

2、tempo(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶-n-氧)，是一种优良的绿色有机催化剂和各种电氧化反应的介质，是研究最广泛的醇氧化电催化剂，对多种醇表现出良好的活性，在电有机合成方面具有很大的应用前景。tempo氧化通常需要辅助氧气或者其他氧化剂的存在，可以将醇氧化为醛酮、醛和酮氧化为相应的羧酸。

3、醇的电化学氧化是能源和化学转化工作的主要焦点，其潜在应用范围从燃料电池到生物质利用和精细化学合成。最早，是在tempo存在下介导的乙醇与氯化氧铵盐的反应生成乙醛(chem.sci.,1965,14,1898–1904.)，之后报道了在水/二氯甲烷双相系统中使用tempo与次氯酸钠和溴化钠氧化二元醇(j.org.chem.,1989,54,2970–2972.)。后来出现了各种铜盐和有机氨氧基的组合用于各种醇的氧化，如cu/tempo/2,2'-联吡啶(bpy)配体催化体系、铜和锰硝酸盐/tempo与醋酸溶剂结合体系、cu/tempo与离子液体为溶剂体系、cu/tempo和1,4-重氮杂环[2.2.2]辛烷(dabco)催化体系、cu(ii)/二亚胺/tempo·/naoh催化体系、cu/tempo·/nmi(n-甲基咪唑)或dbu(1,8-重氮杂环二烯)催化体系、(l3)cui/tempo·/nmi(l3为双(吡啶基)-n-烷基胺配体)催化体系、cu/tempo/[2,2']-联吡啶-5,5'-二羧酸二乙酯(bpydcde)配体催化体系等等。这些体系已经成功用于醇的氧化，这对于选择性醇氧化的催化方法的发展具有非常重要的意义。

4、mannich反应是一种重要的用于构建碳-碳键和碳-氮键化合物有机合成方法。它的原理是由适当的羰基化合物、甲醛和仲胺组成三组分反应，产生β-氨基酮或β-氨基醛(曼尼希碱)。此外，醛胺和α-亚甲基羰基之间的反应也被认为是mannich反应，因为这些亚胺是由胺和醛反应产生的。mannich反应有几个重要的特点和应用，首先可以将胺引入到目标分子中，生成含有胺基的产物，这对于药物研发和有机合成非常有用，因为胺基是许多生物活性分子的关键结构单元。其次也可以在醛和活性甲基化合物之间形成新的碳-碳键，这使得合成具有多个碳骨架的化合物成为可能，从而扩展了有机合成的化学空间。然后，mannich反应是一种多组分反应，涉及三个或更多的反应物，这使得它在碳链的构建和多样性合成中具有简单快速的特点；

5、最后mannich反应已被广泛应用于合成许多具有生物活性的化合物，如药物、天然产物、杂环化合物等，通过选取适当的胺和醛以及活性甲基或氨基化合物，可以控制反应条件和反应路径，以获取目标分子(chem.soc.rev.,2013,42,9283-9303.)。

6、n-mannich碱，在很多天然产物及药物活性分子的结构中，都有存在。目前，它的合成主要是通过传统的mannich方法来制备得到的，即胺、醛与含酸性nh物质进行三组分反应。还有就是通过胺氧化形成亚胺或亚胺正离子，再与含酸性nh物质进行亲核的类mannich反应。电化学下合成n-mannich碱，也有极少量报道，它们几乎都是通过形成亚胺或其正离子，再与含氮亲核试剂进攻的两组分反应，类似于shono氧化。比如：shailendrak.singh课题组用n，n-二甲基芳胺作为亲电源与各种酰胺高效地发生交叉脱氢偶联反应，得到了相应的酰胺/亚胺衍生物(org,lett,2017,19,6,1322-1325.)。fu课题组将电化学氧化和手性伯胺催化相结合用于催化叔胺与简单酮的不对称氧化偶联反应得到mannich碱产物(org.lett.,2017,19,2122.)。lu课题组采用一种阳极氧化和脯氨酸催化相结合的不对称电合成方法，实现了从2-芳基吲哚类化合物高对映选择性地直接合成c2-季碳吲哚-3-酮类化合物(chem.commun.,2020,56,623.)。wang课题组利用二级非环胺与酮通过阳极氧化和有机催化得到了相应的氨基酸衍生物(chem.soc.,2021,143,15599.)等等。上述这些方法，存在使用毒性更大的甲醛及其衍生物、亚胺或胺底物结构限制等缺点。

技术实现思路

1、针对以上缺陷，本发明利用金属盐、tempo可催化氧化醇这个特性，在恒电流下，电子作为氧化剂氧化溶剂甲醇，从而替代反应中需要的毒性更大的甲醛，将醇的氧化与mannich反应合二为一，实现三组分n-mannich碱的电合成，提供了一种电辅助下甲醇作为碳源合成n-mannich碱化合物的方法，以苯并环状酰胺底物α与仲胺β为原料，在以金属盐和tempo作为催化剂的作用下，对甲醇γ进行氧化，并以甲醇γ作为碳源参与电化学反应，对含酸性nh底物实现三组分n-mannich碱化合物ε的合成，包括以下步骤：

2、s1，将苯并环状酰胺底物α、仲胺β、tempo、金属盐和甲醇γ分别置入装有一个配有小磁子的容量为10ml的三颈烧瓶中；

3、s2，将两个电极分别作为阴极和阳极插入三颈烧瓶两端的开口中，在室温条件下将步骤s1中三颈烧瓶内部的反应液以电流强度为3至10ma的恒电流，通电搅拌3至5小时；

4、s3，待步骤s2反应结束后，在旋转蒸发仪上旋干步骤s2获得的反应液，除去甲醇γ之后加入95％乙醇溶液，加热达到热饱和状态；

5、s4，将步骤s3中获得的热饱和溶液冷却至室温后，放入冰箱中进行重结晶和过滤，得到化合物ε。

6、进一步地，所述苯并环状酰胺底物α可为取代的2-苯并恶唑啉酮、未取代的2-苯并恶唑啉酮、靛红、邻苯二甲酰亚胺、2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮、1,2-二氢-3,3-二甲基-2-氧代-3h-吲哚中的其中一种。

7、进一步地，所述仲胺β为环状二级胺。

8、进一步地，所述仲胺β为链状二级胺。

9、进一步地，所述步骤s1中的金属盐为醋酸锰、醋酸银、醋酸铜、醋酸钠、醋酸铵、三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸亚铜中的任意一种。

10、进一步地，所述步骤s2中阳极-阴极的电极组合可采用碳棒-碳棒、铂片-碳棒、碳棒-铂片或铂片-铂片中的任意一种。

11、进一步地，所述苯并环状酰胺底物α、仲胺β、tempo、金属盐的摩尔比为：

12、1.0:2.0-3.0:0.1-0.5：0.1-0.5。

13、本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

14、1.甲醇作为一碳源，避免了甲醛或多聚甲醛的使用，绿色环保。

15、2.采用苯并酰胺可以与一系列的二级胺在甲醇中进行恒电流电反应，不需要有机配体，不需要额外氧化剂，也不需要支持电解质，单室恒电流下完成反应，对于设备要求简单，反应成分不复杂，可以高产率地得到n-mannich碱产物，同时几乎没有副产物，方便分离纯化及工业化放大生产。

16、3.本发明提供的基于苯并环酰胺骨架的n-mannich碱是稳定存在的固体，对温度、湿度、光源都不敏感，使用和储存都极为方便。

17、4.在通电条件下，三组分下的n-mannich碱的合成，采用毒性较小的甲醇试剂既可以充当溶剂又可以作为碳源替代毒性较大的甲醛(利用tempo氧化甲醇成甲醛)，实现了甲醇替代甲醛的功能，符合绿色化学要求。