莫西菌素在治疗乳头型颅咽管瘤中的应用

本发明属于生物，具体涉及莫西菌素在治疗乳头型颅咽管瘤中的应用。

背景技术：

1、颅咽管瘤是一种常见的颅内肿瘤。颅咽管瘤的外科治疗存在许多难点，因其累及颅内重要结构，手术后复发率高，目前常用的手术切除法通常会导致诸多并发症。颅咽管瘤的发病位置临近下丘脑-垂体轴，在肿瘤本身对周围组织的侵袭以及手术治疗的过程中，代谢中枢常受到结构及功能上的损伤，从而导致患者下丘脑-垂体轴激素分泌异常，出现身矮、尿崩症、性发育延迟、甲状腺、肾上腺皮质功能减低等表现。这些并发症会严重降低患者术后长期生存质量，甚至危及生命。目前颅咽管瘤药物开发领域基本处于空白状态，尚无可投入临床应用的靶向药。所以，开发出有效的靶向治疗颅咽管瘤的药物，对于颅咽管瘤的诊断和治疗有重大意义，能为颅咽管瘤的临床研究开辟新思路，并推动同类型肿瘤治疗的研究。

2、目前颅咽管瘤主要有两种病理类型。一种是造釉细胞型颅咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma，acp），在儿童和成年有两个高发期；另一种亚型被命名为乳头型颅咽管瘤（papillary craniopharyngioma，pcp），pcp多在成年人群中发病，90%左右的pcp亚型肿瘤存在brafv600e突变。因此，探究pcp的细胞起源，构建pcp的实验动物模型进行药物筛选，进一步研究和开发安全有效的pcp治疗药物十分必要，对pcp的预防和治疗具有重要的意义和广泛的临床应用价值。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中乳头型颅咽管瘤药物的缺乏，提供一种莫西菌素在制备预防、改善或治疗乳头型颅咽管瘤的药物中的应用。所要解决的技术问题不限于所描述的技术主题，本领域技术人员通过以下描述可以清楚地理解本文未提及的其它技术主题。

2、为解决上述技术问题，本发明首先提供了莫西菌素在制备预防、改善或治疗颅咽管瘤的产品中的应用。

3、上述应用中，所述颅咽管瘤可为乳头型颅咽管瘤。

4、本发明还提供了莫西菌素在制备具有下述至少任一种功能的产品中的应用：

5、a1）抑制肿瘤细胞的增殖；

6、a2）促进肿瘤细胞的凋亡；

7、a3）杀伤肿瘤或肿瘤细胞；

8、a4）抑制肿瘤生长。

9、上述应用中，所述肿瘤细胞可为颅咽管瘤细胞。

10、上述应用中，所述颅咽管瘤细胞可为乳头型颅咽管瘤细胞。

11、上述应用中，所述抑制肿瘤生长可包括减小肿瘤面积、减小肿瘤体积和/或降低肿瘤重量。

12、上述应用中，所述肿瘤可为颅咽管瘤。

13、上述应用中，所述颅咽管瘤可为乳头型颅咽管瘤。

14、本发明还提供了以莫西菌素为活性成分的物质的下述任一种应用：

15、b1）在制备预防、改善或治疗乳头型颅咽管瘤的产品中的应用；

16、b2）在制备用于抑制乳头型颅咽管瘤细胞增殖的产品中的应用；

17、b3）在制备用于促进乳头型颅咽管瘤细胞凋亡的产品中的应用；

18、b4）在制备用于杀伤乳头型颅咽管瘤或乳头型颅咽管瘤细胞的产品中的应用；

19、b5）在制备用于抑制乳头型颅咽管瘤生长的产品中的应用。

20、进一步地，所述物质可为试剂、药物或药物组合物。

21、进一步地，所述药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体。

22、进一步地，所述药物组合物还可包括braf抑制剂。

23、进一步地，所述braf抑制剂包括但不限于达拉非尼（dabrafenib）、维莫非尼（vemurafenib）、康奈非尼（encorafenib）、plx-8394、索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）、培唑帕尼（pazopanib）、asn-003和cep-32496。

24、进一步地，所述braf抑制剂可为braf v600e抑制剂，所述braf v600e抑制剂包括但不限于达拉非尼（dabrafenib）、维莫非尼（vemurafenib）、康奈非尼（encorafenib）和plx-8394。

25、所述药学上可接受的载体可为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂但不限于此。

26、所述药物组合物的剂型可包括吸入制剂、口服制剂和注射制剂但不限于此。所述吸入制剂可为吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂、吸入雾化剂、吸入用冻干粉针剂或鼻喷剂。所述口服制剂可为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、固体饮料或口服液。所述注射制剂可为注射液或注射用粉针剂。

27、本文所述产品可为试剂或药物。

28、本文所述莫西菌素（moxidectin）化学式为：c37h53no8；分子量：639.82；cas号：113507-06-5。其分子结构式如图1所示。

29、进一步地，本文所述乳头型颅咽管瘤可为具有brafv600e突变的乳头型颅咽管瘤。

30、进一步地，本文所述乳头型颅咽管瘤细胞可为具brafv600e突变的乳头型颅咽管瘤细胞。

31、本发明首先构建了乳头型颅咽管瘤动物模型，建立了小鼠乳头型颅咽管瘤细胞系，并利用该细胞系进行高通量药物筛选，获得了有效的治疗药物莫西菌素（moxidectin）。该药物经过体内和体外的验证，确定为能治疗乳头型颅咽管瘤的药物。

32、实验证明，本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

33、颅咽管瘤尽管是良性的，但易于浸润性生长，并经常给患者留下毁灭性的代谢和内分泌障碍。除了手术切除外，使用实际的肿瘤模型开发有效的pcp化疗策略仍然是必要的。鉴于产生患者来源的pcp细胞系的不可行性，在前期中，我们通过研究颅咽管瘤的突变图谱，开发了两种基因工程小鼠pcp动物模型用于药物筛选。我们的小鼠模型概括了人类pcp的组织病理学、分子学、转录组学和表型特征，这将有助于将筛选的药物转化为人类肿瘤。由于筛选fda批准的化合物为重新利用药物应用提供了很有前途的潜力，我们使用fda批准的化合物文库对合并基因突变的肿瘤细胞进行药物筛选，并确定莫西菌素（moxidectin）是一种有效实现肿瘤消退的化学物质，这为临床探索有前途的pcp化疗铺平了道路。

34、本发明筛选出的莫西菌素具有非常好的肿瘤（颅咽管瘤）杀伤效果，体内体外实验证明莫西菌素药物毒性小，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的凋亡；显著抑制肿瘤生长，包括显著减小肿瘤面积、显著降低肿瘤的大小和重量。莫西菌素对颅咽管瘤具有非常好的抑制效果，并且以剂量依赖性方式表现出优越的杀伤治疗效果，有望成为乳头型颅咽管瘤预防和治疗的有效药物，具有十分良好的临床应用前景。

技术特征：

1.莫西菌素在制备预防、改善或治疗颅咽管瘤的产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述颅咽管瘤为乳头型颅咽管瘤。

3.莫西菌素在制备具有下述至少任一种功能的产品中的应用：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为颅咽管瘤细胞。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述颅咽管瘤细胞为乳头型颅咽管瘤细胞。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制肿瘤生长包括减小肿瘤面积、减小肿瘤体积和/或降低肿瘤重量。

7.根据权利要求3-6中任一所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为颅咽管瘤。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述颅咽管瘤为乳头型颅咽管瘤。

9.以莫西菌素为活性成分的物质的下述任一种应用：

10.根据权利要求1-9中任一所述的应用，其特征在于，所述产品为试剂或药物。

技术总结本发明公开了莫西菌素在治疗乳头型颅咽管瘤中的应用。具体地公开了莫西菌素在制备预防、改善或治疗颅咽管瘤的产品中的应用。本发明首先构建了乳头型颅咽管瘤动物模型，建立了乳头型颅咽管瘤细胞系，并利用该细胞系进行高通量药物筛选，获得了有效的治疗药物莫西菌素。本发明筛选出的莫西菌素具有非常好的肿瘤杀伤效果，体内体外实验证明莫西菌素药物毒性小，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的凋亡；显著抑制肿瘤生长，包括显著减小肿瘤面积、显著降低肿瘤的大小和重量。莫西菌素有望成为乳头型颅咽管瘤预防和治疗的有效药物，具有十分良好的临床应用前景。技术研发人员：吴青峰,齐湘兵,艾有为,李斯,苗玉麒,李薇受保护的技术使用者：中国科学院遗传与发育生物学研究所技术研发日：技术公布日：2024/8/1