氨基酸在制备治疗心肌损伤的药物中的应用

本发明涉及生物，具体涉及氨基酸在制备治疗心肌损伤的药物中的应用。

背景技术：

1、急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，ais）是由于脑血管狭窄或闭塞导致脑组织发生缺血、缺氧，伴随神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的损伤。脑损伤可以改变参与控制心功能的自主神经和神经激素通路，因此卒中患者易发生严重的心脏不良事件，特别是ais可以导致大脑自身调节功能受损，从而使脑血流直接依赖心功能，心血管疾病被认为是ais的主要易感危险因素，心脏并发症的发生风险与ais的严重程度成正比，并且心功能障碍不仅会加重原有的脑损伤，还会导致新的脑损伤。因此，研究急性脑卒中后脑心相互作用及治疗手段具有重要的临床意义。

2、卒中后局部和全身炎症反应是“脑-心”相互作用的重要因素。研究表明卒中后死亡的神经元细胞释放细胞因子、趋化因子、损伤相关的分子模式（damage associatedmolecular patterns，damps）会引起局部炎症反应；同时脑部释放的damps透过血脑屏障（blood brain barrier，bbb）与心脏模式识别受体结合，进而引起心脏的炎症反应，导致心肌重塑，减轻炎症损伤在脑损及心损的过程中至关重要。

3、氨基酸是羧酸碳原子上的氢原子被氨基取代后形成的小分子两性化合物，相对分子量在75-200范围内，主要由碳、氢、氧、氮、硫5种元素组成。氨基酸作为生物功能大分子蛋白质所需的基本营养物质，同时参与生物体内重要代谢以及神经递质传递过程。大脑可以通过受体、营养转运体和代谢酶等的生物合成来调节每种氨基酸的适当水平，以确保生理功能的维持。

4、l-丝氨酸是构成蛋白质的20种基本氨基酸之一，在多种代谢物的合成中发挥重要作用，l-丝氨酸是甘氨酸和l-半胱氨酸合成的前体，且l-丝氨酸向甘氨酸转化是生物体内碳单元的主要来源。l-丝氨酸参与哺乳动物中枢神经系统发育，l-丝氨酸可以减少mcao后大鼠脑病变体积和神经元丢失，恢复神经功能。l-赖氨酸是一种碱性氨基酸，作为人体必需氨基酸，具有促进人体发育、增强免疫力、提高中枢神经组织功能以及增强胃液分泌和骨髓造血机能的作用。脯氨酸可以负载壳聚糖纳米颗粒穿透血脑屏障，发挥神经保护作用，保护小鼠免受脑缺血损伤。

5、目前，未检索到现有技术中研究氨基酸在急性脑缺血导致的心肌损伤中的相关作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供氨基酸在制备治疗心肌损伤的药物中的应用，所述的氨基酸选自丝氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或多种，丝氨酸、赖氨酸或脯氨酸能够明显的改善心肌损伤，提高心肌细胞和神经细胞的存活率。

2、为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

3、一方面，本发明提供了氨基酸在制备治疗心肌损伤的药物中的应用，所述的氨基酸选自l-丝氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或多种。

4、具体地，所述的心肌损伤包括急性脑缺血导致的心肌损伤、外伤导致的心肌损伤、炎症导致的心肌损伤、心脏疾病导致的心肌损伤、免疫系统疾病导致的心肌损伤。

5、进一步地，所述的炎症包括但不限于疾病炎症和慢性炎症；再进一步地，所述的炎症包括但不限于关节炎、胃肠炎、肝炎、肾炎、肺炎、气管炎、支气管哮喘。

6、进一步地，所述的心脏疾病包括但不限于冠心病、心肌梗死、心力衰竭。

7、进一步地，所述的免疫系统疾病包括但不限于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等。

8、再进一步地，所述的心肌损伤为急性脑缺血导致的心肌损伤。

9、具体地，所述的急性脑缺血导致的心肌损伤的表现为神经行为受损、脑梗死面积增加、脑组织和心脏组织中促炎因子显著增加、脑组织中 iba-1 水平显著升高、neun 水平显著降低、心脏的每搏输出量、射血分数、心输出量和缩短分数显著降低、心内膜径向和纵向应变和应变率显著受损。

10、具体地，所述的药物中l-丝氨酸的浓度为0.01-15mm，所述的药物中赖氨酸的浓度为0.01-6mm，所述的药物中脯氨酸的浓度为0.01-6mm。

11、进一步地，所述的药物中l-丝氨酸的浓度为0.05-10mm，所述的药物中赖氨酸的浓度为0.05-5mm，所述的药物中脯氨酸的浓度为0.02-5mm。

12、具体地，所述的药物通过tlr4/myd88/nf-κb信号通路治疗心肌损伤。

13、具体地，所述的药物具有以下作用中的至少一种：

14、（1）提高心肌细胞活力；

15、（2）提高神经细胞活力；

16、（3）降低tlr4、myd88和nf-κb的表达。

17、具体地，所述的药物中还可以包括药学上可接受的辅料。

18、进一步地，所述的药学上可接受的辅料选自赋形剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、稀释剂、粘合剂、防腐剂、润滑剂中的一种或多种。

19、具体地，所述赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、环糊精、羧甲基纤维素、甘露醇中的至少一种。

20、具体地，所述缓冲剂选自磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、醋酸钠、枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐中的至少一种。

21、具体地，所述乳化剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、山梨坦异硬脂酸酯、山梨坦油酸酯、甘油油酸酯、聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯中的至少一种。

22、具体地，所述稳定剂选自金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚、羧甲基甲壳酯中的至少一种。

23、具体地，所述稀释剂选自赤藓糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙、结晶纤维素中的至少一种。

24、具体地，所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

25、具体地，所述防腐剂选自羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、苯氧乙醇、氯己定、苯甲酸、苯甲酸钠、氯甲酚、苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯乙酯中的至少一种。

26、具体地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆中的至少一种。

27、具体地，所述的药物剂型为滴剂、合剂、酊剂、注射剂、片剂、粉剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、混悬剂、散剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、丸剂、口含片、冻干粉针剂、凝胶或气雾剂。

28、具体地，所述的氨基酸可与其他活性成分联用。

29、进一步地，所述的其他活性成分包括但不限于硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、抗血小板药物、他汀类药物、钙离子拮抗剂。

30、又一方面，本发明提供了检测氨基酸含量的试剂在制备心肌损伤辅助诊断的产品中的应用，所述的氨基酸选自丝氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或多种。

31、具体地，所述的产品包括但不限于试剂盒、检测试剂、芯片。

32、具体地，所述的心肌损伤包括急性脑缺血导致的心肌损伤、外伤导致的心肌损伤、炎症导致的心肌损伤、心脏疾病导致的心肌损伤、免疫系统疾病导致的心肌损伤。

33、进一步地，所述的心肌损伤为急性脑缺血导致的心肌损伤。

34、具体地，相对于健康人，心肌损伤患者的丝氨酸、赖氨酸和/或脯氨酸呈现低表达。

35、具体地，所述的氨基酸含量的检测方法包括但不限于靶向代谢组学。

36、又一方面，本发明提供了一种心肌损伤辅助诊断试剂盒，所述的试剂盒中包含检测氨基酸含量的试剂，所述的氨基酸选自丝氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或多种。

37、具体地，所述的心肌损伤包括急性脑缺血导致的心肌损伤、外伤导致的心肌损伤、炎症导致的心肌损伤、心脏疾病导致的心肌损伤、免疫系统疾病导致的心肌损伤。

38、进一步地，所述的心肌损伤为急性脑缺血导致的心肌损伤。

39、本发明的有益效果为：

40、（1）本发明通过研究发现急性脑缺血会导致心脏功能障碍和心脏炎症因子损伤，l-丝氨酸、l-赖氨酸、l-脯氨酸对于急性脑缺血导致的心肌损伤具有指示作用。

41、（2）l-丝氨酸、l-赖氨酸、l-脯氨酸能够改善心肌损伤，提高心肌细胞和神经细胞的生存率，改善心肌损伤的具体机制与tlr4/myd88/nf-κb信号通路相关，能够减少tlr4、myd88和nf-κb的表达，为急性脑缺血导致的心肌损伤提供治疗策略。