倍半萜内酯scaberolC二硫代氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用

本发明属于药物，具体涉及倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、双硫仑是二乙基二硫代氨基甲酸酯(ddc)的二聚体，最初用于进入临床是用于治疗酒精依赖，后续的研究发现双硫仑可通过抑制肿瘤干细胞及nf-κb相关信号通路发挥抗肿瘤作用，进而研究其代谢产物的活性。研究表明，双硫仑的单体ddc在体内能与血液中的铜离子迅速形成一种非常稳定的螯合物，可发挥显著的抗肿瘤效果，关于这类的二硫代氨基甲酸酯衍生物的设计再次引起广泛关注。

2、scaberol c是从地胆草中发现的含有α-亚甲基-γ-丁内酯片段的一类倍半萜内酯类化合物，以往研究表明，修饰后的scaberol c衍生物具有较好的抗肺癌活性，但这类共价化合物具有相同的靶向性差、易被体内亲核分子结合而失活的应用限制。目前，针对scaberol c衍生物的研究较少，尚没有scaberol c衍生物作为治疗肿瘤药物上市的报道。

技术实现思路

1、本发明基于药物拼合原理，将二硫代氨基甲酸酯片段拼合至倍半萜内酯的药效团，既可起到保护药效团目的同时还可在肿瘤细胞高氧化态的环境作用下释放出原型化合物和二硫代氨基甲酸酯，协同发挥抗肿瘤作用。

2、本发明的目的是为了提高活性中心α-亚甲基-γ-内酯的亲电选择性，通过对活性中心的环外双键进行michael加成修饰，接着对c6-oh进一步多样化修饰，以获得抗肿瘤活性更好的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物，并提供这些二硫代氨基甲酸酯衍生物的制备方法。本发明还提供倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

3、发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：

4、一种倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，结构通式如通式i所示：

5、

6、     

7、所述通式i中，

8、r选自环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、未取代或取代的苄基、c1-8烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代的肉桂酰基、联苯酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、未取代或取代的4-吡啶甲酰基、未取代或取代的-3-吡啶甲酰基、未取代或取代的-2-呋喃甲酰基、未取代或取代的-2-噻吩甲酰基、未取代或取代的2-呋喃基丙烯酰基、未取代或取代的-2-噻吩基丙烯酰基、未取代或取代的4-吡啶基丙烯酰基、未取代或取代的-3-吡啶基丙烯酰基、-co(ch2)ncooh、-co(ch2)mp+(ph)3br-，其中n和m分别为2-10之间的整数、n-未取代或取代的胺甲酰基和未取代或取代的氧酰基；

9、r1或r2为氢、c1-8直链或支链烷基、环戊基、环丙基、环己基、未取代或取代的哌啶基、吗啉基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的嘧啶基；

10、进一步的，所述通式i中，当r选自-co(ch2)ncooh、-co(ch2)mp+(ph)3br-时，n选自2-6，m选自3-7。

11、进一步的，所述通式i中：

12、r选自苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、4-氯肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基、3-三氟甲基肉桂酰基、3，4亚甲二氧基肉桂酰基、3-甲氧基肉桂酰基、4-二甲氨基肉桂酰基、4-三氟甲基肉桂酰基、3，4-二氟肉桂酰基、2-萘甲酰基、2，2二甲基丁酰基、2-溴丁酰基、环丙甲酰基、环己甲酰基、4，4-二氟环己甲酰基、异戊酰基、己酰基、5-溴戊酰基、未取代或取代的4-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、4-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶基丙烯酰基、3-吡啶基丙烯酰基、2-呋喃丙烯酰基、2-噻吩丙烯酰基、-co(ch2)2cooh、-co(ch2)4cooh、-co(ch2)6cooh、-co(ch2)3p+(ph)3br-、-co(ch2)5p+(ph)3br-、-co(ch2)7p+(ph)3br、n,n-二甲胺基甲酰基、n,n-二乙胺基甲酰基、n-苄胺基甲酰基、n-对氟苄胺基甲酰基、n-(3-吡啶基)胺甲基甲酰基、n-正丙基甲酰基、n-异丙基甲酰基、n-(2-呋喃基)胺甲基甲酰基、n-(2-噻吩基)胺甲基甲酰基、对甲氧基苄基氧甲酰基、苯基氧甲酰基、苯基硫甲酰基、2-呋喃基羟甲基甲酰基和己基硫甲酰基；

13、r1或r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、异丁基、正丙基、对甲氧基苄基、对氟苄基、对溴苄基、对三氟甲基苄基、3-吡啶甲基、哌啶基、吗啉基、2-噻吩甲基和2-呋喃甲基。

14、本发明包含但不仅限于以上取代基或侧链，一切符合本发明要求的衍生物都应包含在本发明保护的范围以内。

15、本发明所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物具体选自如下化合物：

16、

17、

18、本发明提供了一种结构如式i所示的合成方法，包括以下步骤：

19、以倍半萜内酯scaberol c为原料，二氯甲烷-甲醇混合溶剂为反应溶剂，冰浴条件下，先加入二硫化碳、对应的胺反应试剂及三乙胺，随后加入scaberol c，最后再与酰化试剂或卤代烃反应，生成最终产物；

20、路线如下所示：

21、

22、本发明提供上述倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

23、本发明提供一种药物组合物，包括上述倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。

24、本发明提供上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

25、本发明中所述倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足所示通式要求的化合物的混合物形式。所述药学中可接受的盐是指选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐以及铵盐、钠盐和钾盐。

26、本发明所述药物组合物的剂型为胶囊片剂、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂。

27、本发明所使用的，术语“药学上可接受的辅料”为稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。

28、本发明的有益效果：

29、本发明基于药物拼合原理及肿瘤微环境理论，提供一种倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物，该倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物既可以克服共价化合物脱靶的缺点，还可发挥倍半萜内酯与二硫代氨基甲酸酯的双重抗肿瘤作用。

技术特征：

1.一种倍半萜内酯scaberolc二硫代氨基甲酸酯衍生物，其特征在于，结构如通式i所示

2.根据权利要求1所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物，其特征在于，所述的通式i中，当r选自-co(ch2)ncooh、-co(ch2)mp+(ph)3br-时，n选自2-6，m选自3-7。

3.根据权利要求1所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物，其特征在于，r选自苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、4-氯肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基、3-三氟甲基肉桂酰基、3，4亚甲二氧基肉桂酰基、3-甲氧基肉桂酰基、4-二甲氨基肉桂酰基、4-三氟甲基肉桂酰基、3，4-二氟肉桂酰基、2-萘甲酰基、2，2二甲基丁酰基、2-溴丁酰基、环丙甲酰基、环己甲酰基、4，4-二氟环己甲酰基、异戊酰基、己酰基、5-溴戊酰基、未取代或取代的4-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、4-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶基丙烯酰基、3-吡啶基丙烯酰基、2-呋喃丙烯酰基、2-噻吩丙烯酰基、-co(ch2)2cooh、-co(ch2)4cooh、-co(ch2)6cooh、-co(ch2)3p+(ph)3br-、-co(ch2)5p+(ph)3br-、-co(ch2)7p+(ph)3br、n,n-二甲胺基甲酰基、n,n-二乙胺基甲酰基、n-苄胺基甲酰基、n-对氟苄胺基甲酰基、n-(3-吡啶基)胺甲基甲酰基、n-正丙基甲酰基、n-异丙基甲酰基、n-(2-呋喃基)胺甲基甲酰基、n-(2-噻吩基)胺甲基甲酰基、对甲氧基苄基氧甲酰基、苯基氧甲酰基、苯基硫甲酰基、2-呋喃基羟甲基甲酰基和己基硫甲酰基；

4.根据权利要求1-3任一项所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物，其特征在于，具体选自如下化合物：

5.权利要求1-4任一项所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

6.权利要求1-4任一项所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学中可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的倍半萜内酯scaberolc二硫代氨基甲酸酯衍生物，其特征在于，所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物药学中可接受的盐具体选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐以及铵盐、钠盐和钾盐。

8.一种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的倍半萜内酯scaberol c二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学中可接受的盐及药学中可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物剂型为剂型为胶囊片剂、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂；所述药学上可接受的辅料为稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。

10.权利要求8-9任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

技术总结本发明涉及倍半萜内酯scaberol C二硫代氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用，属于药物技术领域。针对现有scaberol C衍生物存在的靶向性差和易被体内亲核分子结合失活的问题，本发明通过对活性中心的环外双键进行Michael加成修饰，并对scaberol C分子中的C6‑OH进行多样化修饰，获得一系列倍半萜内酯scaberol C二硫代氨基甲酸酯衍生物。这些衍生物不仅能在肿瘤细胞的高氧化态环境下释放出原型化合物和二硫代氨基甲酸酯，协同发挥抗肿瘤作用，更展现好的生物相容性和安全性，为抗肿瘤药物提供了新道路。技术研发人员：宋少江,刘庆博,任会,姚国栋,王鑫烨,李承龙受保护的技术使用者：沈阳药科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13