一种依伏卡塞的制备方法与流程

本发明涉及化工合成，尤其涉及一种依伏卡塞的制备方法。

背景技术：

1、慢性肾脏病(ckd)已成为当今社会的常见病和多发病，继发性甲状旁腺功能亢进(shpt)是慢性肾脏病的严重并发症。慢性肾脏病发展到中后期肾衰，由于肾衰竭引发维生素d缺乏，钙质的吸收和利用效率下降，磷排泄减少，导致代谢紊乱，初期往往表现为低钙、高磷现象。钙磷的不平衡不断刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(pth)，使pth异常升高，最终引发shpt的发生。shpt到中后期，高钙、高磷、高pth现象也就较为常见。钙磷代谢紊乱可严重威胁患者的生命健康，是ckd患者慢病管理内容的重中之重。

2、依伏卡塞属于第三代口服拟钙剂，由日本田边三菱制药株式会社研发，已于2018年在日本上市，制剂规格有1mg和2mg。依伏卡塞作用于甲状旁腺细胞表面的ca受体，抑制pth分泌，降低血液中pth的浓度，进而缓解症状，此外，依伏卡塞还能调节pth的生物合成和甲状旁腺细胞增值，控制pth的生成。

3、依伏卡塞的主要合成路线如下，是以n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇为起始原料，经邻硝基苯磺酰氯活化羟基，然后与(r)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代，在乙酰氯异丙醇溶液中脱boc保护基，再与4-溴苯乙酸乙酯进行buchwald-hartwig偶联反应，最后经水解得到依伏卡塞。该路线为原研厂家采用的合成路线，主要缺点是buchwald-hartwig偶联反应条件比较苛刻，需要无水、无氧、100℃高温反应，并且产物纯度偏低，化学纯度只有85％左右，即便后续进行多次重结晶纯化制备的依伏卡塞产品纯度也偏低。另外，反应中用到的钯催化剂的成本较高，造成产品成本升高，产品中也会有金属钯残留的风险。

4、

技术实现思路

1、针对现有技术制备依伏卡塞的工艺存在产品纯度低、反应条件苛刻以及成本高、产品中可能存在金属钯残留等问题，本发明提供一种依伏卡塞的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

3、一种依伏卡塞的制备方法，包括如下步骤:

4、s1，将化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯进行亲核取代反应，得化合物ⅱ；

5、s2，将化合物ⅱ进行还原反应，得化合物ⅲ；

6、s3，将化合物ⅲ分别依次进行重氮化反应、消除反应和水解反应，得依伏卡塞；

7、

8、进一步地，作为本发明一种具体实施方式，所述化合物ⅰ的制备方法包括如下步骤：

9、将n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯进行酰化反应后，与(r)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代反应，然后脱除boc保护基，得化合物ⅰ的络合物。

10、相对于现有技术，本发明通过设计新的合成路线，提供了一种新的依伏卡塞的制备方法，以n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇为起始原料，经酰化反应活化羟基，然后与(r)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代反应，脱除boc保护基，与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯发生亲核取代反应，然后经还原、重氮化、脱除、水解得到依伏卡塞。本发明提供的依伏卡塞的制备方法具有工艺设计合理，产品纯度高，生产成本低的优点，制备得到的依伏卡塞的hplc含量大于99.9％，且原料易得，操作简单，反应条件温和，实现了依伏卡塞的工业化生产。

11、本发明选择化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯进行亲核取代反应，相比于原研的buchwald-hartwig偶联反应，反应选择性更高，且反应条件温和，无需无水、无氧的苛刻环境，同时，不需要昂贵的钯催化剂，不但有效降低了依伏卡塞的生产成本，还避免了依伏卡塞中金属钯的残留，为生产依伏卡塞提供了一条全新的工艺路线，具有较高的实用推广价值。

12、作为本发明的一种具体实施方式，所述依伏卡塞的制备方法具体包括如下步骤：

13、步骤一、第一溶剂和有机碱中，将n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯进行酰化反应，得化合物ⅰ(1)；

14、步骤二、第二溶剂和缚酸剂中，将化合物ⅰ(1)与(r)-1-(1-萘基)乙胺进行亲核反应，得化合物ⅰ(2)；

15、步骤三、第三溶剂中，将化合物ⅰ(2)和乙酰氯进行脱保护基反应，将反应物加入碱溶液中进行解离，得化合物ⅰ；

16、步骤四、第四溶剂中，将化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯在氰化钠的作用下进行亲核取代反应，得化合物ⅱ；

17、步骤五、第五溶剂中，将化合物ⅱ与还原剂进行还原反应，得化合物ⅲ；

18、步骤六、将化合物ⅲ加入第六溶剂和酸溶液中，然后加入亚硝酸钠水溶液，进行重氮化反应和消除反应，将所得产物在碱性条件和第七溶剂中进行水解反应，得依伏卡塞。

19、上述制备过程的反应方程式如下：

20、

21、优选的，步骤一中，所述第一溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种。

22、进一步优选的，步骤一中，所述第一溶剂为乙腈。

23、优选的，步骤一中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或两种。

24、进一步优选的，步骤一中，所述有机碱为三乙胺。

25、优选的，步骤一中，所述酰化反应的温度为0℃～30℃。

26、进一步优选的，步骤一中，所述酰化反应的温度为10℃～20℃。

27、优选的，步骤一中，所述n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。

28、进一步优选的，步骤一中，所述n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯的摩尔比为1:1.1。

29、优选的步骤一中的各反应条件，可促进n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯反应的充分进行，同时，还有利于提高酰化反应的反应速率。

30、需要说明的是，步骤一反应结束后，还包括后处理过程：向反应液中加入纯化水和二氯甲烷萃取，将萃取液进行干燥浓缩，得化合物ⅰ(1)。

31、优选的，步骤二中，第二溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种。

32、进一步优选的，步骤二中，第二溶剂为乙腈。

33、优选的，步骤二中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中至少一种。

34、进一步优选的，步骤二中，所述缚酸剂为磷酸钾。

35、优选的，步骤二中，所述亲核反应的温度为70℃～82℃。

36、进一步地，步骤二中，所述亲核反应的温度为82℃(乙腈回流温度)。

37、优选的，步骤二中，所述化合物ⅰ(1)与(r)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:0.7～1:1.0。

38、进一步优选的，步骤二中，所述化合物ⅰ(1)与(r)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:0.8。

39、优选的步骤二中的各反应条件，可促进化合物ⅰ(1)与(r)-1-(1-萘基)乙胺反应的充分进行，同时，还有利于提高亲核取代反应的反应速率。

40、需要说明的是，步骤二反应结束后还包括后处理过程：将反应液过滤，滤液浓缩后，加入纯化水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得化合物ⅰ(2)。

41、优选的，步骤三中，所述第三溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或四氢呋喃中至少一种。

42、进一步优选的，步骤三中，所述第三溶剂为异丙醇。

43、优选的，步骤三中，所述脱保护基反应的温度为50℃～70℃。

44、进一步优选的，步骤三中，所述脱保护基反应的温度为60℃～65℃。

45、优选的，步骤三中，所述化合物ⅰ(2)与乙酰氯的摩尔比为1:5～1:7。

46、进一步优选的，步骤三中，所述化合物ⅰ(2)与乙酰氯的摩尔比为1:6。

47、优选的步骤三的各反应条件，可促进化合物ⅰ(2)与乙酰氯反应的充分进行，同时，提高脱保护反应的反应速率。

48、具体的，步骤三脱保护反应结束后，将反应液过滤，干燥，得化合物ⅰ的络合物，将其加入纯化水和二氯甲烷中溶解，然后加入碱溶液进行解离，解离后萃取，浓缩，得化合物ⅰ。

49、作为本发明的一个具体实施方式，所述解离采用的碱溶液可选择氢氧化钠溶液。

50、优选的，步骤四中，所述第四溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中至少一种。

51、进一步优选的，步骤四中，所述第四溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

52、优选的溶剂有利于反应原料之间充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，更重要的是，优选的溶剂可以提高反应原料的反应活性，提高亲核取代反应的反应速率。

53、优选的，步骤四中，所述亲核取代反应的温度为15℃～40℃。

54、进一步优选的，步骤四中，所述亲核取代反应的温度为25℃～30℃。

55、优选的，步骤四中，所述化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。

56、进一步优选的，步骤四中，所述化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1。

57、优选的步骤四的各反应条件，可促进化合物ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的充分进行，同时，提高该反应的反应速率和反应选择性。

58、需要说明的是，步骤四中反应结束后还包括后处理过程：将反应液加入水中析晶，过滤，干燥，得化合物ⅱ。

59、优选的，步骤五中，所述第五溶剂为乙醇水溶液或甲醇水溶液。

60、进一步优选的，步骤五中，所述第五溶剂为乙醇水溶液。所述乙醇和水的体积比为4:1。

61、进一步地，步骤五中，反应温度为回流温度。

62、优选的，步骤五中，所述还原剂为铁粉和氯化铵，所述化合物ⅱ与铁粉和还原剂的摩尔比为1:4～6:9～11。

63、需要说明的是，步骤五中反应结束后还包括后处理过程：将反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，打浆，得化合物ⅲ。

64、优选的，步骤六中，所述第六溶剂为甲醇或异丙醇中的一种或两种。

65、进一步优选的，步骤六中，所述第六溶剂为乙醇。

66、优选的，步骤六中，所述酸溶液为浓硫酸和次磷酸的混合溶液。

67、优选的，步骤六中，所述重氮化反应和消除反应的温度为10℃～50℃。

68、进一步优选的，步骤六中，所述重氮化反应和消除反应的温度为20℃～30℃。

69、优选的，步骤六中，所述化合物ⅲ与亚硝酸钠的摩尔比为1:2.0～1:4.0。

70、进一步优选的，步骤六中，所述化合物ⅲ与亚硝酸钠的摩尔比为1:3.0。

71、需要说明的是，步骤六中，重氮化和消除反应结束后，还包括后处理过程：将反应液加入纯化水中，调节ph至碱性，加入二氯甲烷萃取，浓缩，成盐，然后将产物加入第七溶剂中，在碱性条件下进行水解反应。

72、优选的，步骤六中，所述第七溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液。

73、进一步优选的，步骤六中，所述第七溶剂为乙醇水溶液。乙醇和水的质量比为1:1。

74、优选的，步骤六中，所述水解反应的温度为0℃～100℃。

75、进一步优选的，步骤六中，所述水解反应的温度为50℃～70℃。

76、作为本发明的一种具体实施方式，水解的碱性环境可由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾等无机碱提供。

77、原研工艺中关键化合物的制备过程为buchwald-hartwig偶联反应，反应条件比较苛刻，需要无水、无氧、100℃高温条件，制备得到的依伏卡塞的化学纯度只有85％左右，即便后续进行多次重结晶纯化制备的依伏卡塞产品纯度也偏低；且buchwald-hartwig偶联反应的钯催化剂的成本较高，造成产品成本升高。本发明将制备关键化合物的原料4-溴苯乙酸乙酯替换为4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯，该工序的反应机理替换为亲核取代反应，反应选择性高，产品纯度高，无需进行多次精制，有效简化了纯化工序，且该反应过程无需钯催化剂，节约了物料成本，同时还避免了依伏卡塞中金属钯的残留，为制备高纯度依伏卡塞提供了一条全新的工艺路线，具有较高的推广应用价值。