一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料及其制备方法

本发明属于医疗用品，具体涉及一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料及其制备方法。

背景技术：

1、随着现代医学技术的不断进步，血液透析治疗已经成为许多慢性肾脏病患者维持生命的重要手段。而动静脉内瘘作为血液透析治疗的必要血管连接方式，其健康状态和功能的维护对于患者的治疗效果和生活质量至关重要。然而，在长期的使用过程中，动静脉内瘘常常面临着各种并发症的威胁，其中血管钙化便是一个不容忽视的问题。

2、血管钙化是一种在慢性肾病患者和老年人中常见的病理状态，特征是血管壁中钙盐的积累。这种钙化过程会导致血管弹性降低并硬化，进而影响血流动态，并可能增加心血管事件的风险。特别是对于接受透析治疗的患者，动静脉内瘘作为其主要的血管通路，其健康状况直接关系到透析效果和患者的生活质量。动静脉内瘘是将患者的动脉和静脉直接连接，用于提供高效的血液流量以进行透析，但内瘘的并发症如瘘口狭窄和血管钙化会严重影响其使用寿命和功能。

3、目前，血管钙化的预防和治疗主要依赖于药物治疗、生活方式的调整和定期的医疗监测。然而，这些措施往往不能特别针对动静脉内瘘部位的钙化问题。药物治疗可能伴随副作用，而且其效果在不同患者之间的适应性存在较大差异。因此，如何开发一种防止感染、预防血管钙化且使用舒适的外用敷料是亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明提出了一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料及其制备方法。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料，包括以下按重量份的原料组成：15～25份聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、15～25份壳聚糖@植物-肽复合凝胶、10～20份改性微孔聚乙烯、2～5份聚乙烯醇粘结剂。

4、进一步地，所述聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备包括以下步骤：

5、a1：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入二氯甲烷中，混合溶解均匀，获得2wt%浓度的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将三甲基硅烷持续缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，并用磁力搅拌器以500rpm转速搅拌5～10min后，在10min内持续缓慢加入98wt%浓硫酸，利用水浴控制温度在35℃，100rpm持续搅拌2～4h，反应结束后，静置冷区至室温，获得混合溶液；

6、a2：将步骤a1中制备的混合溶液加入旋转蒸发仪中，控制压力至2.5～5kpa，温度40～60℃，转速100～160rpm，冷凝器温度5～10℃，蒸发1～2h后，获得浓缩液；将浓缩液8000rpm离心10min，取沉淀，乙醇洗涤三次，-20℃真空冷冻干燥12h，获得改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物；

7、a3：将步骤a2中制备的改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入n,n-二甲基甲酰胺中，混合溶解均匀，获得10wt%的改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液，将聚乙二醇溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，混合溶解均匀，获得20wt%的聚乙二醇溶液；

8、a4：将n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺加入步骤a3中制备的改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，100～300rpm搅拌10min后，在30min内缓慢加入步骤a3中制备的聚乙二醇溶液，水浴加热40℃反应12～16h后，加入5倍体积的去离子水终止反应，通过10～20kda透析袋过滤，-30℃真空冷冻干燥18～24h，获得聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

9、优选地，步骤a1中所述三甲基硅烷与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量之比为0.05～0.1ml:1g；所述98wt%浓硫酸与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的用量之比为0.02ml:1g。

10、优选地，步骤a4中所述改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液与聚乙二醇溶液的体积之比为1:0.5；所述n-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量之比为0.05～0.1:0.1:1。

11、进一步地，所述壳聚糖@pnipam维k2-磷酸盐凝胶包括壳聚糖、n-异丙基丙烯酰胺、植物提取物、维生素k2和双磷酸盐。

12、进一步地，所述植物提取物由绿茶提取物、葡萄籽提取物、姜黄提取物和人参提取物按照0.8:1.2:1.5:0.7的质量比例混合而成；所述绿茶提取物使用乙醇为溶剂水浴温和加热提取；所述葡萄籽提取物使用乙醇为溶剂浸泡提取；所述姜黄提取物使用乙醇为溶剂水浴温和加热提取；所述人参提取物使用乙醇为溶剂水浴加热提取。

13、进一步地，所述壳聚糖@pnipam维k2-磷酸盐凝胶的制备方法包括以下步骤：

14、b1：将壳聚糖研磨过100目筛筛选，获得壳聚糖粉末；将壳聚糖粉末溶解于1wt%的醋酸溶液中，溶解均匀，获得2wt%的壳聚糖溶液；将n-异丙基丙烯酰胺溶解于去离子水中，水浴控制温度32℃，200～500rpm搅拌10min，溶解均匀，获得8wt%的n-异丙基丙烯酰胺溶液；将n-异丙基丙烯酰胺溶液持续缓慢加入壳聚糖溶液中，室温下300rpm搅拌30min，获得混合溶液；

15、b2：将维生素k2、双磷酸盐和植物提取物加入到步骤b1中的混合溶液中，混合均匀后，加入n,n'-亚甲基双丙烯酰胺和偶氮二异丁腈，水浴加热，控制温度32～42℃，500～800rpm持续搅拌5～10min后，降低转速至100～300rpm继续搅拌2～4h，自然冷却至室温，去离子水洗涤三次，-30℃真空冷冻干燥12h，获得壳聚糖@pnipam维k2-磷酸盐凝胶。

16、优选地，步骤b1中所述壳聚糖溶液与n-异丙基丙烯酰胺溶液体积之比为1:1.2～2。

17、优选地，步骤b2中所述维生素k2、双磷酸盐、植物提取物和混合溶液的用量之比为0.001g:0.005～0.01g:0.01～0.02g:1ml；n,n'-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和混合溶液的用量之比为0.005g:0.001～0.002g:1ml。

18、进一步地，所述改性微孔聚乙烯的制备包括以下步骤：

19、c1：将聚乙烯、氯化钠和邻苯二甲酸二辛酯混合均匀，获得混合物；将混合物通过挤出机形成薄膜，设置参数160～200℃，挤出速度0.5～1m/min，厚度0.05～0.1mm，挤出后迅速冷却至室温，使用35～45℃温水浸泡24～48h，每隔6h更换一次温水，获得微孔聚乙烯；

20、c2：将步骤c1中制备的微孔聚乙烯浸泡到5倍质量体积的1wt%的3-氨丙基三甲氧基硅烷溶液中2～4h后，60～80℃干燥1～2h，获得硅烷改性物；将硅烷改性物加入到5倍质量体积的2wt%的聚乙二醇溶液，再加入0.5%的戊二醇，室温下300rpm搅拌4～6h后，70～90℃干燥6h，获得改性微孔聚乙烯。

21、步骤c1中所述聚乙烯是低密度聚乙烯；聚乙烯、氯化钠和邻苯二甲酸二辛酯的用量之比为1g:0.3～0.5g:0.05～0.1ml。

22、本发明的另一方面在于提供一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料的制备方法，包括以下步骤：

23、s1：将聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物按重量份加入到4倍质量体积的氯仿溶液中，涂覆在平板上，厚度0.1～0.5mm，控制温度30℃，湿度45%干燥6～12h，获得聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物薄膜；

24、s2：将壳聚糖@pnipam维k2-磷酸盐凝胶按重量份加入2倍质量体积的去离子水中稀释，涂覆到步骤s1中聚乙二醇-接枝-聚乳酸-羟基乙酸共聚物薄膜上，厚度0.2～0.4mm，控制温度25℃，湿度40%，干燥12～24h，获得复合涂层；

25、s3：将改性微孔聚乙烯按重量份粘接到步骤s2中制备的复合涂层上，粘接前需在改性微孔聚乙烯上涂覆一层聚乙烯醇粘接剂，室温下，静置10～14h，获得敷料。

26、本发明的有益效果如下：

27、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)具有良好的生物相容性和生物降解性，通过硅烷改性增加其亲水性，有效提高其与水性植物提取物等活性成分在接触时的水溶性，同时改善了整个敷料系统中活性成分的释放效率，进一步通过将改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇（peg）通过羧基与羟基末端形成共价键接枝，有效改善其弹性和延长降解周期，使其更加适用于动态负载环境下的敷料。此外，改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物接枝聚乙二醇(plga-peg)有效提高与壳聚糖水凝胶基质的相容性，更加有助于两种材料的协同结合。

28、植物提取物、维生素k2和双磷酸盐协同作用，天然提取物通过控制炎症反应和优化钙的代谢，协助维生素k2和双磷酸盐更有效地防止血管硬化：同时保护血管不受自由基损伤和抑制过度的钙质释放，协助预防血管壁的钙化。此外，这些活性成分负载在中间层的壳聚糖@pnipam凝胶中时，这些活性成分通过凝胶的孔隙结构在需要时得到控制释放，n-异丙基丙烯酰胺(pnipam)作为温度敏感的材料，能在局部体温变化时调节其凝胶性质，从而调控活性成分释放速率。改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物接枝聚乙二醇的缓释特性能够让活性成分(植物提取物、维生素k2和双磷酸盐)在长时间稳定释放，维持局部的有效浓度，有效预防钙化。壳聚糖以其高生物相容性支持细胞生长，并具备抗菌特性，有助于减少敷料应用部位的感染风险。改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物接枝聚乙二醇的增强稳定性和亲水性减少了外源性物质引起的炎症反应，使敷料更适合长时间接触皮肤和血管。

29、外层的改性微孔聚乙烯提供了一个物理屏障，保护内层和中间层不受外界环境的直接影响，同时允许氧气和水分的透过，保持敷料的透气性和避免过度湿润或干燥，这种微孔结构也有助于保持敷料的整体结构稳定性，防止机械应力导致的损伤。此外，微孔聚乙烯的调节作用还包括帮助维持敷料下的温度稳定，这一特性有利于中间层的温度敏感凝胶，n-异丙基丙烯酰胺的药物释放特性与温度变化相关，微孔结构可以缓和外部温度波动的影响，使药物释放更加稳定；聚乙烯材料化学性质稳定，不与敷料中的药物或其他化学物质发生反应，确保了敷料的安全和长期效能。通过这种复合材料的设计，可以实现敷料在释放控制、生物相容性和机械性能多方面的优化。