一种新型缬沙坦氨氯地平药物结构及制备方法

本发明涉及医药，特别是涉及一种新型缬沙坦氨氯地平药物结构及制备方法。

背景技术：

1、缬沙坦氨氯地平片是一种用于治疗原发性高血压的药剂，其药物活性成分包括缬沙坦和苯磺酸氨氯地平。缬沙坦能够阻断血管紧张素ⅱ受体，氨氯地平能够阻断l型钙通道，二者协同作用不仅能够有效降低血压，而且能够减少两种药物单独使用时对人体造成的副作用。

2、现有缬沙坦氨氯地平片大多采用将缬沙坦和氨氯地平药物与崩解剂、填充剂、润滑剂预混后制粒，再将制成的微粒压片制成药片。但现有缬沙坦氨氯地平片仍无法同时解决每日一次的服药过后缬沙坦的有效药物浓度无法维持24小时的问题，以及氨氯地平的溶出动力学曲线与患者血压昼夜变化曲线不吻合的问题。

3、在现有技术中，通过现有压片技术生产的缬沙坦氨氯地平片仍无法在同一片剂内实现缬沙坦的缓释和氨氯地平的速释，导致氨氯地平的溶出动力学曲线与患者血压昼夜变化曲线不吻合。由于大部分高血压患者为杓型血压(即每日血压曲线呈双峰双谷)，现有技术制备的缬沙坦氨氯地平片无法实现在每日一次的服药过后，血药浓度可达两次峰值且正好捕捉血压的两次高峰时间的效果。针对高血压患者的特点以及当前药物制剂的缺陷，开发新的缬沙坦氨氯地平片结构药物，实现两种药物活性成分的协同释放有效控制血压，具有重要的实用价值。

4、鉴于此，克服该现有技术所存在的缺陷是本技术领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是现有的缬沙坦氨氯地平片无法同时解决每日一次的服药过后缬沙坦的有效药物浓度无法维持24小时，以及氨氯地平的溶出动力学曲线与患者血压昼夜变化曲线不吻合的问题。

2、第一方面，本发明提供一种新型缬沙坦氨氯地平药物结构，包括：由外层至内层依次设置的外部氨氯地平药物层1、缓释层2、内部氨氯地平药物层3和缬沙坦药物层4；

3、所述外部氨氯地平药物层1包裹住所述缓释层2的侧面以及底面，所述缓释层2围成一药槽20，所述药槽20从所述缓释层2的底面延展至未被包裹住的顶面；所述内部氨氯地平药物层3填充于所述药槽20内，所述缬沙坦药物层4填充于所述内部氨氯地平药物层3的凹陷区域内，其中，所述缬沙坦药物层4的底面被所述内部氨氯地平药物层3包裹，所述缬沙坦药物层4的侧面被所述缓释层2和所述内部氨氯地平药物层3包裹；

4、所述缬沙坦药物层4的外部包裹有半透膜5，所述半透膜5仅允许水分子通过，所述半透膜5裸露在外部的端面设置有释药小孔50，所述释药小孔50用于使所述缬沙坦药物层4的药物流出；

5、其中，缓释层2的厚度由杓型高血压患者的血压峰值间隔时间而定。

6、进一步地，所述缓释层2的成分包括90％±0.42％的hpc-ef和10％±0.05％的peg-400；所述缓释层2的厚度为1％±0.05mm。

7、进一步地，所述半透膜5的成分为羧酸纤维素；所述半透膜5的厚度为0.1mm±0.008mm。

8、进一步地，所述缬沙坦药物层4的成分为缬沙坦60±0.9％、交联聚维酮10±0.2％、微晶纤维素25±4％、十二烷基硫酸钠1±0.07％、聚维酮3±0.2％、硬脂酸镁1±0.05％。

9、进一步地，所述外部氨氯地平药物层1和所述内部氨氯地平药物层3的成分包括苯磺酸氨氯地平2％±0.07％、羧甲基淀粉钠5％±0.03％、硬脂酸镁6.2％±0.01％、磷酸氢钙15.5％±0.03％和微晶纤维素71.3％±0.02％。

10、进一步地，所述外部氨氯地平药物层1和所述内部氨氯地平药物层3为多孔隙结构，用于增大药物层与体液的接触面积。

11、进一步地，所述药槽20包括相互连通的上层通槽201和下层盲槽202，所述上层通槽201的孔径小于所述下层盲槽202的孔径；

12、所述内部氨氯地平药物层3被填充于所述下层盲槽202内，所述内部氨氯地平药物层3的中部具有凹陷区域，所述缬沙坦药物层4被填充于所述凹陷区域内，所述缬沙坦药物层4的一部分侧面被内部氨氯地平药物层3所包裹，所述缬沙坦药物层4的另一部分侧面被缓释层2所包裹。

13、进一步地，所述缓释层2延迟药物释放的时间与所述缓释层2的厚度呈线性正比，其函数关系为y＝7.5x+0.05，其中，y表示延迟释放的时间，x表示缓释层2的厚度。

14、第二方面，本发明还提供一种新型缬沙坦氨氯地平药物的制备方法，适用于制备所述的新型缬沙坦氨氯地平药物结构，包括：

15、测量患者的血压，确定患者的昼夜血压曲线和血压峰值间隔时间；

16、根据所述昼夜血压曲线和所述血压峰值间隔时间定制药物释放曲线，以确定药物的成分和配比；

17、根据所述药物释放曲线确定所述缓释层2的厚度，根据药物的剂量确定所述外部氨氯地平药物层1、所述内部氨氯地平药物层3和所述缬沙坦药物层4的厚度，根据所确定的各个层的厚度进行药物的三维模型设计，确定3d打印机的参数；

18、将所述外部氨氯地平药物层1、所述缓释层2、所述内部氨氯地平药物层3、所述缬沙坦药物层4和所述半透膜5的成分材料分别放入3d打印机不同的打印头内，以根据已确定的参数进行打印。

19、进一步地，所述3d打印机包括第一打印头、第二打印头、第三打印头和第四打印头，所述第一打印头装有所述外部氨氯地平药物层1和所述内部氨氯地平药物层3的原料，第二打印头装有所述缓释层2的原料，第三打印头装有所述半透膜5的原料，第四打印头装有所述缬沙坦药物层4的原料；

20、所述将所述外部氨氯地平药物层1、所述缓释层2、所述内部氨氯地平药物层3、所述缬沙坦药物层4和所述半透膜5的成分材料分别放入3d打印机不同的打印头内，以根据已确定的参数进行打印，具体包括：

21、采用第一打印头打印所述外部氨氯地平药物层1的底部结构，当打印高度达到所述外部氨氯地平药物层1的设定厚度时，所述第一打印头继续打印所述外部氨氯地平药物层1的侧面结构，所述第二打印头开始打印所述缓释层2；

22、当打印高度达到所述缓释层2的设定厚度时，所述第一打印头继续打印所述外部氨氯地平药物层1，并打印所述内部氨氯地平药物层3；

23、当打印高度达到所述内部氨氯地平药物层3的设定厚度时，所述第一打印头和所述第二打印头继续打印，所述第三打印头打印所述半透膜5的结构；当打印高度达到所述半透膜5的设定厚度时，所述第一打印头、所述第二打印头和所述第三打印头工作继续打印，所述第四打印头打印所述缬沙坦药物层4的结构；

24、当打印高度至所述半透膜5的顶部时，所述第三打印头在打印半透膜5的顶部时，预留所述释药小孔50。

25、综上所述，本发明的有益效果在于：第一方面，本发明通过在缬沙坦药物层4的外部设置半透膜5形成渗透泵结构，不仅在每日一次服药后能够24小时维持患者的血液内缬沙坦药的有效浓度，且由于药物释放动力为渗透压差值，药物的释放不受释放介质ph、胃肠蠕动、食物等因素的影响。并且，本发明设计的氨氯地平药物层为被缓释层2分隔为外部氨氯地平药物层1和内部氨氯地平药物层3，实现每日服药一次便可使氨氯地平血药浓度两次达到峰值浓度，且使氨氯地平血药峰值浓度捕捉每日血压的两次高峰时间。

26、第二方面，本发明使用3d打印技术制造缬沙坦氨氯地平片，能够在一个药片中同时实现缬沙坦的控释和氨氯地平的速释，精确控制给药量，使患者尽可能服用更少的药物就能够达到较好的抑制高血压的效果，提高患者服药的依从性。其中，通过使用3d打印制造渗透泵结构的半透膜5，能够避免现有制备技术精度不够的问题，有效提高药物的合格率，避免因药物制造时的不合格造成浪费；并且，利用3d打印技术制备药物，可以结合不同高血压患者的日血压曲线定制设计个性化药物，符合当前临床要求的个性化给药特点。