一种增效剂及其在头孢注射液中的应用的制作方法

本发明涉兽药，尤其涉及一种增效剂及其在头孢注射液中的应用。

背景技术：

1、猪呼吸道和肠道疾病是一种由多种细菌、病毒、支原体以及机体抵抗力下降等多方面因素共同作用引起的疾病，在对猪治疗过程中，在市场上常常会使用头孢类药物来对猪呼吸道和肠道疾病进行治疗。具体到品种，常用的头孢类药物为第三代头孢即盐酸头孢噻呋注射液和第四代头孢即硫酸头孢喹肟注射液；其中盐酸头孢噻呋注射液主要用于治疗由用于治疗由胸膜放线杆菌、副猪嗜血杆菌等病原菌引起的猪细菌性呼吸系统疾病，以及有关的肠道疾病，而第四代头孢硫酸头孢喹肟注射液具有第三代头孢菌素的特点，能快速穿透革兰氏阴性菌外膜，稳定且对胞质周围i型-内酰胺酶亲和力低，对pbps(pbp)亲和力高，内在抗菌活性比第三代头孢菌素强数倍，然而头孢类药物在市场上上市时间较长，存在容易产生细菌耐药性，市场上也存在很多细菌对头孢类抗生素不敏感的情况，造成头孢类药物临床疗效欠佳的问题，因而会在头孢类药物中加入增效剂来促进猪体对头孢类药物的吸收。

2、抗菌增效剂是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物，抗菌增效剂的类型不同，其增效原理亦各不相同；常用的抗菌增效剂有三甲氧卞氨嘧啶(tmp)、二甲氧卞氨嘧啶(dvd)、二甲氧甲基卞氨嘧啶(omp)，本类药物对多数革兰氏阳性和阴性细菌有作用，与磺胺类药及抗生素并用时，具有明显的增效作用，可增加数倍至数十倍，本类药物极少单独使用，因细菌对本类药物易产生抗药性。

3、cn104758245a一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法，包括：硫酸头孢喹肟0.1～10.0g、抗氧化剂0.05～0.5g、抑菌剂1.0～3.0g、乳化剂0.5～7.0g、助悬剂0.1～5.0g、触变剂0.1～1.0g，余量为注射用油，制备方法包括以下步骤：将助悬剂分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化剂、抑菌剂，搅拌，加入乳化剂搅拌，得溶液体系；将硫酸头孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液体系；两种溶液体系混合，注射用油定容至100ml；灭菌即得，所发明的注射液与畜禽常用油乳疫苗配伍相容性好，可合针注射减少工作量；通针性好，缓释作用明显，但是容易出现药物分层，在后期存储过程中容易出现沉降。

4、cn114980893a公开了长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途，包括：罗哌卡因、药物溶剂、药用磷脂、药用油脂、药效增强剂，非必需的抗氧剂及非必需的酸碱调节剂；药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，提高药物利用率，降低神经毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于疼痛治疗，但是该方法制备的长效罗哌卡因药物组合物充分暴露药物的问题。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是头孢类药物在市场上上市时间较长，存在容易产生细菌耐药性，对头孢类抗生素不敏感，影响头孢类药物疗效的问题；本发明通过在头孢类药物中增加中长碳链脂肪酸甘油酯和稳定剂，两者联合使用后，能够形成协同作用，促进头孢类药物的吸收，提高猪呼吸道及肠道疾病的临床治疗效果。

2、为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种增效剂包括中长碳链脂肪酸甘油酯。

4、优选的，一种增效剂的制备方法如下：以重量份计，将80-98份中碳链脂肪酸甘油酯加热至100-120℃，灭菌备用；再加入1-3份α-环糊精，再加入2-5份吐温80，搅拌均匀成糊状，冷却至室温得到。

5、进一步优选的，一种增效剂的制备方法如下：将80-98份中碳链脂肪酸甘油酯加热至100-120℃，灭菌备用；将2-5份α-环糊精和2-10份稳定剂在温度20-30℃下溶解在2-10份环丁砜中，加入1-5份三乙胺，在100-150℃下搅拌10-25h，再加入1-5份盐酸，再加入2-5份吐温80，用剪切机以4000-6000r/min下搅拌20-40min，温度冷却至40-60℃，再加入10-30份水，然后在5-15℃、ph在5-7的黑暗环境中用光谱/孔透析膜透析1-3天，冻干；最后再加入到备用的中碳链脂肪酸甘油酯中，搅拌均匀成糊状，冷却至室温得到。

6、优选的，所述中长碳链脂肪酸甘油酯的碳原子数为6-30之间。

7、优选的，所述中长碳链脂肪酸甘油酯为三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯中的任意一种。

8、优选的，所述稳定剂为五硫化磷、壳聚糖、姜黄素中的任意一种。

9、本发明还公开了上述增效剂在治疗猪呼吸道及肠道疾病的头孢类药物注射液中的应用。

10、具体的；所述头孢类药物注射液为盐酸头孢噻呋注射液或硫酸头孢喹肟注射液。

11、优选的，所述盐酸头孢噻呋注射液中盐酸头孢噻呋占比为2-10wt％、硬脂酸铝占比1-4wt％、余量为增效剂。

12、优选的，所述硫酸头孢喹肟注射液中硫酸头孢喹肟占比2-5wt％、硬脂酸铝占比1-4wt％、余量为增效剂。

13、优选的，所述猪呼吸道疾病为猪胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、猪链球菌引起的猪呼吸道疾病。优选的，所述猪肠道疾病为大肠杆菌引起的仔猪红、黄、白痢猪肠道疾病。

14、所述头孢类药物注射液的制备方法为：

15、1)将硬脂酸铝加入到增效剂中，搅拌均匀成糊状，冷却到室温下备用；

16、2)再加入无菌原料头孢类药物，搅拌均匀成糊状，最后通过胶体磨循环研磨1-3次得到成品。

17、通过增加中碳链脂肪酸甘油酯、α-环糊精作为增效剂，有利于在将盐酸头孢噻呋或硫酸头孢喹肟加入后，增加盐酸头孢噻呋或硫酸头孢喹肟的溶解度，便于使得头孢类药物更加均匀的分散在中碳脂肪酸甘油酯中，同时加入硬脂酸铝，可以起到助悬的作用，有利于减少头孢类药物的沉降，α-环糊精起到了助表面活性剂的作用，使得制备的增效剂能在长时间放置后，颜色、气味等均无明显变化，进而增加了增效剂的稳定性，延长了药品的保质期，并进一步增加稳定剂可以进一步增强头孢类药物在猪体内的杀菌效果以及增强药物在猪体内的吸收效果。

18、当猪服用成品时，猪口腔、胃和肠道中的脂肪酶将会对酯化中的中碳链脂肪酸进行作用，确保其在动物消化道中缓慢分解成丁酸和甘油，由于缓慢分解效应，丁酸可以在胃里发挥抑菌作用，并且在呼吸道和肠道保持抑菌效果，中碳链脂肪酸甘油酯除了抑菌效果外，还能有利于肠道绒毛增粗变长有利于肠道的健康，进而提高猪的采食量，并增强营养的消化吸收，进而对猪的免疫系统产生积极的调节作用；

19、此外，丁酸在猪体内为亲水基团，甘油为疏水基团，亲水基团能够加快猪对盐酸头孢噻呋和硫酸头孢喹肟的吸收速度，由于丁酸本身具有抗菌作用及增强免疫力的作用，再与盐酸头孢噻呋注射液和硫酸头孢喹注射液制成的头孢药物产生双重的抑菌效果，吸收加快，产生一个明显的药物协同抗菌作用，有利于增加猪胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、猪链球菌引起的猪呼吸道疾病和大肠杆菌引起的仔猪红、黄、白痢猪肠道疾病。

20、本发明的有益效果：

21、1、与现有技术相比，通过在头孢类药物中加入中碳链脂肪酸甘油酯、α-环糊精和稳定剂，中碳链脂肪酸本身可以增加盐酸头孢噻呋或硫酸头孢喹肟的溶解度，同时可以起到很好的防沉降作用，另外中碳链脂肪酸甘油酯在体内分解为丁酸和甘油，丁酸具有亲脂成分，能够促进头孢类药物的吸收，丁酸有很好的抑菌效果，使用这种分散介质在动物体内的代谢物和药物本身有协同双重抑菌效果，药敏实验敏感度更高，耐药性更小；α-环糊精能够提高头孢类药物的稳定性，有利于延长保质期。

22、2、与现有技术相比，使用本发明制备的头孢类增效药物，药物敏感度高，使用量小，能够降低养殖用药量，提高治疗率，从而降低养殖成本，提高经济效益。