哌啶基吲哚衍生物、其制备方法和医药用途与流程

本发明属于医药领域，涉及哌啶基吲哚衍生物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其医药用途。

背景技术：

1、补体系统是先天免疫监视的一部分，在消除病原体和组织稳态中发挥关键作用。补体级联可以通过三种不同的途径激活，包括经典途径(cp)、凝集素途径(lp)和旁路途径(ap)。cp和lp分别通过免疫复合物和甘露聚糖结合凝集素或纤维胶凝蛋白(ficolin)与特定微生物糖部分模式的结合在靶表面上启动。然而，ap不需要特定的启动。ap级联由c3的自发水解(tick-over)和随后的c3b在活化表面上的沉积启动。三种补体激活途径集中在两个主要事件上，即c3裂解和c5裂解。c3转化酶将c3分裂为c3a和c3b。c3b形成另外的ap c3转化酶(扩增)以及c5转化酶。c5转化酶将c5裂解成c5a和c5b。产生的c5b启动c5b-9膜攻击复合物(mac)与c6-c9的形成，通过插入膜引起细菌和细胞的裂解。分裂产物c3a和c5a作为过敏毒素发挥作用，通过白细胞的激活和趋化作用促进促炎反应。c3b还通过调理素作用促进吞噬作用，在清除细菌和细胞废物(如免疫复合物和凋亡细胞)中发挥关键作用(frontimmunol.2015jun 2；6:262.doi:10.3389/fimmu.2015.00262.ecollection2015.complement system part i-molecular mechanisms of activation andregulation.nicolas s merle,sarah elizabeth church,veronique fremeaux-bacchi,lubka t roumenina)。ap通过“tick-over过程”维持基础补体活性。此外，即使经由其他cp或lp启动，ap通过放大环贡献了超过80％的末端裂解途径激活(mac形成)(harboe,m.,garred,p.,e.,lindstad,j.k.,stahl,g.l.,mollnes,t.e.,2009.the down-stream effects of mannan-induced lectin complement pathway activation dependquantitatively on alternative pathway amplification.mol.immunol.47,373–380.https://doi.org/10.1016/j.molimm.2009.09.005)。自发激活的c3通过与因子b(fb)结合形成c3转化酶。在因子d将fb裂解成bb后，c3b和bb生成ap c3转化酶(c3bbb)。新形成的c3bbb裂解更多的c3以生成更多的ap c3转化酶，引起补体级联的放大。由于ap能够在几秒钟内发挥完全的补体活性，如果控制不当，它可以导致正常组织损伤(j clininvest.2020may 1；130(5):2152-2163.doi:10.1172/jci136094.complementopathiesand precision medicine.eleni gavriilaki,robert a brodsky)。失调的补体激活已被证明与各种器官的疾病有关，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、溶血性尿毒症综合征、重症肌无力和c3肾小球肾炎(j clin invest.2020may1；130(5):2152-2163.doi:10.1172/jci136094)。因此，通过fb抑制来控制ap可能是用于限制补体途径过度激活的有力策略。

2、目前，没有批准用于调节补体途径的小分子。在以下公开中描述了因子b抑制剂的示例：advanced vision therapies inc.的专利公开w02008/106644，标题为“treatmentof diseases characterized by inflammation”；wellstate immunotherapeutics的专利公开wo2012/151468，标题为“complement factor b analogs and their uses”；williammarsh rice university的专利公开wo2014/035876，标题为“heat-inactivatedcomplement factor b compositions and methods”；muse.foundation for researchdevelopment的专利公开us1999/023485，标题为“blocking factor b to treatcomplement-mediated immune disease”；和novartis的专利公开wo2013/192345和us2015/126592，标题为“complement pathway modulators and uses thereof’。在novartis的专利公开wo2015/066241、us2016/311779、w02015/009616、us2016/152605、wo2014/143638和us2016/024079中描述了其他因子b抑制剂。因子b抑制剂的另一个示例为ionis pharmaceuticals inc.的专利公开wo2015/038939，标题为“modulators ofcomplement factor b”。涵盖因子b抑制剂的授权专利的示例包括us 9,452,990、us 9,676,728、us 9,682,968和us 9,475,806。

3、鉴于有大量由过度活跃的补体途径引起的疾病，补体疾病患者的许多需求未得到满足。本发明旨在提供调节因子b并治疗与补体途径失调相关的疾病的化合物。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明提供式(i)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

2、

3、其中：

4、为饱和环或不饱和环；

5、a为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

6、l为键、(crarb)p或不存在；

7、ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

8、r1和r2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基；

9、r3和r4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烯基、羟烷基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基，任选地所述羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

10、r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地所述氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基的一个或多个取代基所取代；

11、或者，r5中的两个与它们连接的c原子一起形成环烷基或杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基的一个或多个取代基所取代；

12、r6选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、–(ch2)ror8、–(ch2)rc(o)r8、-s(o)nh烷基、-so2烷基、-c(o)nhso2烷基和-so2nhc(o)烷基；

13、或者，r6与中的c原子一起形成环烷基或杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基的一个或多个取代基所取代；

14、r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基；

15、r8选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基；

16、p为1、2或3；

17、r为0、1、2或3；

18、t为1、2或3；

19、m为1、2或3；和

20、n为0、1、2或3；

21、条件是如果

22、r1和r2为氢，r3为环丙基或甲氧基，r4为甲基，l为键，r6为-cooh或-cooch3，r7为氢或三氟甲基，a为苯基，且n为1、2或3，则r5不为氢或

23、r1和r2为氢，r4为甲基，l为键，r7为氢，a为苯基、吡啶或噻唑基，m为1，且n为2，则r5不为氢、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、乙氧基、氰甲基和甲基氨基；和，

24、r1和r2为氢，r4为甲基，l为键，r7为氢，a为苯基，m为2或3，且n为2，则r5不为氢或甲基。

25、在一个实施方案中，a为c6-10芳基或5-10元杂芳基。

26、在一个优选的实施方案中，a为苯基、萘基或含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的5-8元杂芳基。

27、在一个优选的实施方案中，a为苯基、苯并环烷基或含有1、2或3个n杂原子的5-8元杂芳基。

28、在一个更优选的实施方案中，a为

29、在一个优选的实施方案中，l为键、ch2或不存在。

30、在一个优选的实施方案中，l为键。

31、在一个优选的实施方案中，r1和r2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基。

32、在一个更优选的实施方案中，r1和r2为氢。

33、在一个优选的实施方案中，r3和r4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烯基、c1-6羟烷基、氘代c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-6环烷基氧基、4-10元杂环基氧基、c6-10芳基氧基和5-10元杂芳基氧基，任选地所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氘代c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基的一个或多个取代基所取代。

34、在一个更优选的实施方案中，r3和r4独立地选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、氘、卤素、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷基氧基，任选地所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基被选自c3-6环烷基、4-6元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基的一个或多个取代基所取代。

35、在一个更优选的实施方案中，r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基和c1-3卤代烷氧基。

36、在一个优选的实施方案中，r6选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、–(ch2)rc1-6烷氧基、–(ch2)rc(o)oh、-s(o)nhc1-6烷基、-so2c1-6烷基、-c(o)nhso2c1-6烷基和-so2nhc(o)c1-6烷基。

37、在一个优选的实施方案中，r6选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂环基、c5-10芳基和含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基、–(ch2)rc1-6烷氧基、–(ch2)rc(o)oh、-s(o)nhc1-6烷基、-so2c1-6烷基、-c(o)nhso2c1-6烷基和-so2nhc(o)c1-6烷基。

38、在一个更优选的实施方案中，r6为-cooh、含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂环基或含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。

39、在一个更优选的实施方案中，r6为-f、-ome、-ch2oh、-ch2och3、-ch2f、-cf2h、-cf3、–cooh、-c(o)nhso2ch3或-s(o)nhch3。

40、在一个更优选的实施方案中，r6为–cooh或-s(o)nhch3。

41、在一个更优选的实施方案中，r6为–cooh、

42、在一个更优选的实施方案中，r6为

43、在一个更优选的实施方案中，r6为–cooh。

44、在一个优选的实施方案中，r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c5-10芳基和5-10元杂芳基，任选地所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c5-10芳基和5-10元杂芳基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基的一个或多个取代基所取代；

45、或者，r5中的两个与它们连接的c原子一起形成c3-6环烷基或含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4-6元杂环基，其任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基的一个或多个取代基所取代。

46、在一个优选的实施方案中，r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基。

47、在一个优选的实施方案中，r7为氢或c1-3烷基。

48、在一个优选的实施方案中，r8选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基。

49、在一个优选的实施方案中，r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4-6元杂环基、c5-10芳基和含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的5-6元杂芳基，任选地所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、4-6元杂环基、c5-10芳基和5-6元杂芳基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

50、或者，r5中的两个与它们连接的c原子一起形成c3-6环烷基或含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4-6元杂环基，其任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

51、在一个优选的实施方案中，式(i)化合物可以为式(ii-a)-(ii-e)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

52、

53、其中，

54、为单键或双键；

55、r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4-6元杂环基、c5-10芳基和含有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子的5-6元杂芳基，任选地所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、4-6元杂环基、c5-10芳基和5-6元杂芳基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

56、b为任选地b被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

57、c为任选地c被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

58、在一个优选的实施方案中，式(ii-a)-(ii-e)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

59、b为任选地b被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

60、c为任选地c被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

61、在一个优选的实施方案中，c为任选地c被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

62、在一个更优选的实施方案中，式(ii-a)-(ii-e)化合物可以为式(iii-a)-(iii-e)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

63、

64、

65、在一个更优选的实施方案中，为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

66、为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

67、在一个更优选的实施方案中，为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

68、在一个更优选的实施方案中，

69、为

70、为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

71、为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

72、在一个更优选的实施方案中，为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

73、或者，为任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代。

74、在一个更优选的实施方案中，式(i)化合物可以为式(iv)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

75、

76、r9为氢、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基，其任选地被选自卤素、氨基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基氨基、c3-6环烷基和含有1或2个独立地选自n和o的环杂原子的5-6元杂环基的一个或多个取代基所取代；

77、或者，r9中的两个与它们连接的c原子一起形成c3-6环烷基，其任选地被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷基氨基、c1-3烷氧基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷基和c1-3羟烷基的一个或多个取代基所取代；

78、n为1或2；

79、q为1、2或3，和

80、s为0、1或2。

81、在一个更优选的实施方案中，

82、为

83、在一个更优选的实施方案中，

84、a为

85、或者，r3和r4各自为甲基或甲氧基；

86、或者，r5为氢、卤素、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3烷基c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、c3-6环烷基、含有1个或2个独立地选自n和o的环杂原子的5元杂芳基；

87、或者，r6为–cooh或-s(o)nhch3。

88、在一个更优选的实施方案中，式(i)化合物可以为式(v-a)-(v-c)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

89、

90、为单键或双键；

91、m为o或crcrd；

92、rc和rd独立地选自氢、卤素和c1-3烷基；

93、r3和r4独立地选自c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基；

94、r5为氢、卤素、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

95、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3或-s(o)nhch3；

96、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

97、r9为氢、卤素、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

98、或者，r9中的两个与它们连接的c原子一起形成c3-6环烷基；

99、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

100、n为1或2；

101、q为1、2或3；

102、s为0、1或2；和

103、t为1或2。

104、在一个更优选的实施方案中，式(i)化合物可以为式(v-a)-(v-c)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

105、

106、为单键或双键；

107、m为o或crcrd；

108、rc和rd独立地选自氢、卤素和c1-3烷基；

109、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c3-6环烷基c1-3烷氧基；

110、r5为氢、卤素、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

111、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3或-s(o)nhch3；

112、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

113、r9为氢、卤素、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

114、或者，r9中的两个与它们连接的c原子一起形成c3-6环烷基；

115、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

116、n为1或2；

117、q为1、2或3；

118、s为0、1或2；和

119、t为1或2。

120、在一个更优选的实施方案中，式(i)化合物可以为式(vi)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

121、

122、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c3-6环烷基c1-3烷氧基；

123、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3、-s(o)nhch3、

124、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

125、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

126、rc和rd各自独立地选自氢、卤素、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。

127、在一个优选的实施方案中，对于式(vi)或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

128、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c3-6环烷基c1-3烷氧基；

129、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3、-s(o)nhch3、

130、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

131、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

132、rc和rd各自为f。

133、在一个优选的实施方案中，对于式(vi)，其中：

134、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c3-6环烷基c1-3烷氧基；

135、r6为

136、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

137、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

138、rc和rd各自为f。

139、在一个优选的实施方案中，式(vi)化合物可以为式(vi-a)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

140、

141、在一个优选的实施方案中，对于式(vi-a)，其中：

142、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；

143、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3、-s(o)nhch3；

144、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

145、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基；

146、rc和rd各自独立地选自氢、卤素、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。

147、在一个优选的实施方案中，式(vi-a)化合物可以为式(vi-b)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，

148、

149、其中，

150、r3和r4独立地选自氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、环丙基、环丁基；

151、r6为–cooh、-c(o)nhso2ch3、-s(o)nhch3；

152、r7为氢、c1-3烷基或c1-3羟烷基；

153、r10为氢、c1-3烷基或c1-3卤代烷基，其中所述卤代烷基含有至少两个选自f的卤素原子；

154、rc和rd各自独立地选自氢、卤素、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。

155、本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的任何式(i)-(vi-b)化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

156、在另一个方面，本发明涉及一种调节补体旁路途径活性的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的任何式(i)-(vi-b)化合物或包含所述化合物的药物组合物。

157、在一个实施方案中，化合物、其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐的量为以游离碱的重量计约0.1-99％、0.2-98.5％、0.3-98％、0.4-97.5％、0.5-97％、0.6-96.5％、0.7-96％、0.8-95.5％、0.9-95％、1-94.5％、1.1-94％、1.2-93.5％、1.3-93％、1.4-92.5％、1.5-92％、1.6-91.5％、1.7-91％、1.8-90.5％、1.9-90％、2-89.5％、2.1-89％、2.2-88.5％、2.3-88％、2.4-87.5％、2.5-87％、2.6-86.5％、2.7-86％、2.8-85.5％、2.9-85％、3-84.5％、3.1-84％、3.2-83.5％、3.3-83％、3.4-82.5％、3.5-82％、3.6-81.5％、3.7-81％、3.8-80.5％、3.9-80％、4-79.5％、4.1-79％、4.2-78.5％、4.3-78％、4.4-77.5％、4.5-77％、4.6-76.5％、4.7-76％、4.8-75.5％、4.9-75％、5-74.5％、5.1-74％、5.2-73.5％、5.3-73％、5.4-72.5％、5.5-72％、5.6-71.5％、5.7-71％、5.8-70.5％、5.9-70％、6-69.5％、6.1-69％、6.2-68.5％、6.3-68％、6.4-67.5％、6.5-67％、6.6-66.5％、6.7-66％、6.8-65.5％、6.9-65％、7-64.5％、7.1-64％、7.2-63.5％、7.3-63％、7.4-62.5％、7.5-62％、7.6-61.5％、7.7-61％、7.8-60.5％、7.9-60％、8-59.5％、8.1-59％、8.2-58.5％、8.3-58％、8.4-57.5％、8.5-57％、8.6-56.5％、8.7-56％、8.8-55.5％、8.9-55％、9-54.5％、9.1-54％、9.2-53.5％、9.3-53％、9.4-52.5％、9.5-52％、9.6-51.5％、9.7-51％、9.8-50.5％、9.9-50％、10-49.5％、10.1-49％、10.2-48.5％、10.3-48％、10.4-47.5％、10.5-47％、10.6-46.5％、10.7-46％、10.8-45.5％、10.9-45％、11-44.5％、11.1-44％、11.2-43.5％、11.3-43％、11.4-42.5％、11.5-42％、11.6-41.5％、11.7-41％、11.8-40.5％、11.9-40％、12-39.5％、12.1-39％、12.2-38.5％、12.3-38％、12.4-37.5％、12.5-37％、12.6-36.5％、12.7-36％、12.8-35.5％、12.9-35％、13-34.5％、13.1-34％、13.2-33.5％、13.3-33％、13.4-32.5％、13.5-32％、13.6-31.5％、13.7-31％、13.8-30.5％、13.9-30％、14-29.5％、14.1-29％、14.2-28.5％、14.3-28％、14.4-27.5％、14.5-27％、14.6-26.5％、14.7-26％、14.8-25.5％、14.9-25％、15-24.5％、15.1-24％、15.2-23.5％、15.3-23％、15.4-22.5％、15.5-22％、15.6-21.5％、15.7-21％、15.8-20.5％、15.9-20％、16-19.5％、16.1-19％、16.2-18.5％、16.3-18％、16.4-17.5％或16.5-17％。

158、在一个实施方案中，化合物、其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐的量为以游离碱的重量计约15-30％、15.1-29.9％、15.2-29.8％、15.3-29.7％、15.4-29.6％、15.5-29.5％、15.6-29.4％、15.7-29.3％、15.8-29.2％、15.9-29.1％、16-29％、16.1-28.9％、16.2-28.8％、16.3-28.7％、16.4-28.6％、16.5-28.5％、16.6-28.4％、16.7-28.3％、16.8-28.2％、16.9-28.1％、17-28％、17.1-27.9％、17.2-27.8％、17.3-27.7％、17.4-27.6％、17.5-27.5％、17.6-27.4％、17.7-27.3％、17.8-27.2％、17.9-27.1％、18-27％、18.1-26.9％、18.2-26.8％、18.3-26.7％、18.4-26.6％、18.5-26.5％、18.6-26.4％、18.7-26.3％、18.8-26.2％、18.9-26.1％、19-26％、19.1-25.9％、19.2-25.8％、19.3-25.7％、19.4-25.6％、19.5-25.5％、19.6-25.4％、19.7-25.3％、19.8-25.2％、19.9-25.1％、20-25％、20.1-24.9％、20.2-24.8％、20.3-24.7％、20.4-24.6％、20.5-24.5％、20.6-24.4％、20.7-24.3％、20.8-24.2％、20.9-24.1％、21-24％、21.1-23.9％、21.2-23.8％、21.3-23.7％、21.4-23.6％、21.5-23.5％、21.6-23.4％、21.7-23.3％、21.8-23.2％、21.9-23.1％、22-23％、22.1-22.9％、22.2-22.8％、22.3-22.7％或22.4-22.6％。

159、在一个实施方案中，化合物、其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐的单位剂量为以游离碱的重量计1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

160、在一个实施方案中，化合物、其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的施用途径施用，例如口服、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、直肠、鞘内或经皮施用，药物组合物相应地调整。在一个实施方案中，将化合物、其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐配制成固体或液体形式，例如片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂。

161、在一些实施方案中，化合物选自以下结构：

162、

163、

164、

165、

166、

167、

168、

169、

170、

171、

172、在另一个方面，本发明涉及一种治疗受试者中由补体激活介导，特别是由补体旁路途径激活介导的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的任何式(i)-(vi-b)化合物或包含所述化合物的药物组合物。

173、在一个优选的实施方案中，所述疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、behcet葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、vogt-koyangi-harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎(birdshotretino-chorioditis)、交感性眼炎、双眼性类天疱疮、眼部天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化症、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不期望的补体激活病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、il-2治疗期间白细胞介素2诱导的毒性、炎性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗塞、球囊血管成形术、心肺分流术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)、sle肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ards、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘病、肺纤维化、哮喘、过敏、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、goodpasture综合征、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、膜性肾病、阵发性睡眠血红蛋白尿、iga肾病、肾小球肾炎和肥胖。