用于治疗赘生性疾病的药物组合的制作方法

本发明涉及包含两种本文描述的活性药物化合物的药物组合，以及使用本发明的组合治疗赘生性疾病(neoplastic diseases)、特别是癌症的方法。

背景技术：

1、wo 2015/155042描述了用于治疗癌症的一类最近发现的苏氨酸酪氨酸激酶(ttk)的抑制剂。

2、紫杉醇属于紫杉烷(taxane)抗癌药物类别，并且是一种众所周知的被批准用于治疗多种癌症适应症的小分子。它以品牌名称进行商品化。

3、癌症患者持续需要新的有效治疗选择。如下面的实施例中所证实，现在已经令人惊讶地发现，来自wo 2015/155042的特定化合物与紫杉醇的组合在癌症模型中提供多种治愈方案。

4、公开内容

5、技术问题的解决方案

技术实现思路

0、发明概述

1、在第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含

2、(a)式(i)的化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐；

5、和(b)紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)。

6、式(i)的化合物在wo 2015/155042中被公开为实施例17。

7、还已经令人惊讶地发现，除了ttk抑制活性之外，式(i)的化合物还表现出极样激酶1(plk1)抑制(参见下面的实施例)。两种激酶协同活化在动粒处的有丝分裂纺锤体组装检查点(sac)，以在细胞可以退出有丝分裂之前调节染色体排列和分离。von schubert等人,cell reports 2015,12；66-78公开了plk1和ttk(也被称作mps1)协同调节人细胞中的纺锤体组装检查点(sac)。dou等人,plos one 2011,6:4；e18793也间接提到了ttk和plk1的抑制可能会增强这种效果，这表明两种激酶的某些底物具有相似的共有基序。

8、与ttk-特异性的抑制剂相比，式(i)的化合物对ttk具有延长的作用，同时对plk1具有短暂的作用(参见下面的实施例)，从而导致sac的更快破坏，其增强异常的有丝分裂进程。因此，双重ttk/plk1抑制活性赋予式(i)的化合物独特特性，并将其与表现出ttk抑制活性而没有任何可察觉的plk1抑制活性水平的其它分子区分开。

9、在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗赘生性疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合。

10、在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗赘生性疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述受试者正在经历或将经历使用紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)的治疗。

11、在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗赘生性疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)，其中所述受试者正在经历或将经历使用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。

12、在另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者中的赘生性疾病的本发明的药物组合。

13、在另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者中的赘生性疾病的与紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)联合使用的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

14、在另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者中的赘生性疾病的与式(i)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)。

15、在另一个方面，本发明提供了本发明的药物组合在制备单药剂药物或作为组合药物的用途，所述药物用于治疗受试者中的赘生性疾病。

16、在另一个方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于与紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)组合使用的单药剂药物中的用途，或在制备含有紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)的组合药物中的用途，所述药物用于治疗受试者中的赘生性疾病。

17、在另一个方面，本发明提供了紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)在制备用于与式(i)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的单药剂药物中的用途，或在制备含有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合药物中的用途，所述药物用于治疗受试者中的赘生性疾病。

18、下文描述了通过本发明的组合治疗的赘生性疾病，并且特别考虑用于治疗癌症，特别是用于人受试者。

19、在下文中更详细地描述本发明的另外方面和实施方案。

技术特征：

1.药物组合，其包含

2.权利要求1所述的药物组合，其中所述紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉罗他赛、milataxel、奥他赛和替司他赛，包括其药学上可接受的盐。

3.权利要求1所述的药物组合，其中所述紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐是紫杉醇。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合，其中每周剂量中紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)与式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的摩尔比是约0.4:1至约2.1:1。

5.如在权利要求1至4中的任一项中所定义的药物组合，其用于治疗受试者、特别是人中的赘生性疾病。

6.根据权利要求5所述的用于所述用途的药物组合，其中将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐根据四周治疗周期施用给受试者；

7.根据权利要求5或权利要求6所述的用于所述用途的药物组合，其中将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对应于在施用周中每周约40mg至约200mg式(i)的化合物的游离碱的摩尔当量的剂量施用给患者。

8.根据权利要求5或权利要求6所述的用于所述用途的药物组合，其中将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对应于在施用周中每周约80mg至约160mg式(i)的化合物的游离碱的摩尔当量的剂量施用给患者。

9.根据权利要求5至8中的任一项所述的用于所述用途的药物组合，其中所述紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐是紫杉醇并且将紫杉醇以在施用周中每周约70mg/m2至约80mg/m2的剂量施用给患者。

10.根据权利要求5至9中的任一项所述的用于所述用途的药物组合，其中所述赘生性疾病选自上皮赘生物、鳞状细胞赘生物、基底细胞赘生物、移行细胞乳头状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附件和皮肤附属器赘生物、粘液表皮样赘生物、囊性赘生物、粘液性和浆液性赘生物、导管、小叶和髓质赘生物、腺泡细胞赘生物、复杂上皮赘生物、特化性腺赘生物、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑素瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤性赘生物、粘液瘤性赘生物、脂肪瘤样赘生物、肌瘤性赘生物、复杂混合性和间质性赘生物、纤维上皮赘生物、滑膜样赘生物、间皮赘生物、生殖细胞赘生物、滋养层赘生物、中肾瘤、血管肿瘤、淋巴管肿瘤、骨和软骨赘生物、巨细胞瘤、各种骨肿瘤、牙源性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤样赘生物、脑膜瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤和腺泡状软组织肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、其它淋巴网状内皮细胞赘生物、浆细胞瘤、肥大细胞瘤、免疫增生性疾病、白血病、骨髓增生性障碍、淋巴增生性障碍和骨髓增生异常综合征。

11.根据权利要求5至10中的任一项所述的用于所述用途的药物组合，其中所述赘生性疾病是除用紫杉烷抗癌药物(例如紫杉醇)和ttk抑制剂(例如式(i)的化合物)治疗之外还可通过抑制plk1来治疗的疾病。

12.根据权利要求5至11中的任一项所述的用于所述用途的药物组合，其中所述赘生性疾病是癌症，特别是选自乳腺癌(包括三阴性乳腺癌和luminal b型乳腺癌)、胃癌、结直肠癌、肝癌(包括肝细胞癌)、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、卡波西氏肉瘤、子宫颈癌、胰腺癌、黑素瘤、前列腺癌、膀胱癌和白血病，例如急性髓样白血病(aml)(包括复杂核型aml)的癌症。

13.根据权利要求5至12中的任一项所述的用于所述用途的药物组合，其中所述赘生性疾病是三阴性乳腺癌。

14.如在权利要求1中所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与如在权利要求1至3中的任一项中所定义的紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)组合使用，用于治疗受试者、特别是人中的赘生性疾病。

15.如在权利要求1至3中的任一项中所定义的紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)，其用于与如在权利要求1中所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用，用于治疗受试者、特别是人中的赘生性疾病。

技术总结本发明提供了包含(a)TTK/PLK1抑制剂(即在权利要求中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和(b)紫杉烷抗癌药物或其药学上可接受的盐(例如紫杉醇)的药物组合以及使用本发明的组合治疗赘生性疾病诸如癌症的方法。技术研发人员：H·莱恩,F·巴赫曼,K·利瑟兰,P·麦克施力,N·佛斯特-格罗斯受保护的技术使用者：新罗杰股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2