药物偶联物及其制备与使用方法与流程

本发明总体上涉及新型化合物、其制备方法及其治疗用途。更具体地，本发明提供了新型的接头、接头偶联物及其药物偶联物，以及其制备方法及用于治疗各种疾病及病症的用途。

背景技术：

1、药物偶联物(例如，抗体药物偶联物(adc))可提供将药物递送至组织或生物体中的靶向位点的有效手段。迄今为止，十二种adc已经fda批准，包括吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(mylotargtm)，其是2000年经fda批准的第一种adc。(参见例如，drago等人2021naturereviews 18,327-344；mckertish等人2021biomedicines 9,872；khongorzui等人2020molecular cancer res.18:3–19；bross等人2001clin.cancerres.7,1490–1496；hamann等人2002bioconjug.chem.13,47–58；lamb,2017drugs 77,1603–1610。)从这些adc的开发中吸取的教训强调了优化药物与蛋白质连接方法的重要性。半胱氨酸修饰由于高亲核性、针对亲电子试剂的选择性及天然存在的蛋白质中携带低天然丰度巯基的氨基酸残基而广受欢迎。

2、adc设计中所采用的一种常规方法包括使用自水解马来酰亚胺进行半胱氨酸修饰，因为马来酰亚胺快速且选择性地与硫醇反应(wipo 2013/173337)。虽然马来酰亚胺偶联已引起稳定的药物-蛋白质偶联，但自水解马来酰亚胺产生酸物质。这些酸物质可对所得adc的特性具有不可预见及有害的影响。药物与蛋白质之间的稳定偶联也通过两个半胱氨酸(wipo 2013/173391)的共价偶联实现。虽然这些方法已产生稳定偶联，但所得药物与抗体的比率较低，从而产生具有低药物负载的药物偶联物。

3、仍需要具有高度稳定性及药物负载而不产生酸性物质的药物偶联物。

技术实现思路

1、本文提供包含靶向部分、接头和药物部分的药物偶联物、其制备方法及使用其治疗和/或预防病症的方法。

2、一方面，本发明总体上涉及一种药物偶联物，其包含靶向部分、接头部分和药物部分，其中药物部分与所述接头偶联，所述接头与所述靶向部分偶联，且其中所述接头部分具有结构式(ia)或(iia)：

3、

4、其中：

5、每个r独立地选自n、ch或c；

6、r'为ch或c；以及

7、w选自：

8、

9、或其药学上可接受的盐。

10、另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，其包含所公开的药物偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

11、另一方面，本发明总体上涉及一种化合物，其适用于形成/制备接头-药物偶联物、靶向-接头偶联物或靶向部分-接头-药物偶联物，其中所述化合物具有包含式(i)或(ii)的结构：

12、

13、其中：

14、a为br或cl；

15、每个r独立地选自n、ch或c；

16、r'为ch或c；且

17、w选自：

18、

19、另一方面，本发明总体上涉及一种化合物，其适用于形成靶向部分-接头-药物的偶联物，其中所述化合物具有包含式(i)或(ii)的结构：

20、

21、其中：

22、a为br或cl；

23、每个r独立地选自n、ch或c；

24、r'为ch或c；且

25、w选自：

26、

27、其中w任选地经由一个或多个间隔基或连接部分共价连接至药物部分。

28、另一方面，本发明总体上涉及一种化合物，其适用于形成/制备靶向部分-接头-药物的偶联物，其中该化合物具有包含式(ia)或(iia)的结构：

29、

30、其中：

31、a'与靶向部分偶联或包含靶向部分；

32、每个r独立地选自n、ch或c；

33、r'为ch或c；且

34、w选自：

35、

36、另一方面，本发明总体上涉及一种组合物，其包含本文中所公开的化合物。

37、另一方面，本发明总体上涉及一种制备包含靶向部分、接头和药物部分的药物偶联物的方法。该方法包含：(a)提供包含与药物部分偶联的接头的接头-药物部分复合物；(b)提供靶向部分；以及(c)将该接头-药物部分复合物与该靶向部分偶联以形成该药物偶联物，其中该接头包含以下的结构：

38、

39、其中：

40、a为br或cl；

41、每个r独立地选自n、ch或c；

42、r'为ch或c；且

43、w选自：

44、

45、另一方面，本发明总体上涉及一种制备包含与靶向部分偶联的接头的接头-靶向部分复合物的方法。该方法包含：(a)提供接头部分；(b)提供靶向部分；以及(c)将该接头与该靶向部分偶联以形成该接头-靶向部分复合物，其中所述接头包含式(i)或(ii)的结构：

46、

47、其中：

48、a为br或cl；

49、每个r独立地选自n、ch或c；

50、r'为ch或c；且

51、w选自：

52、

53、另一方面，本发明总体上涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者的病症的方法，该方法包含向该受试者施用本文中所公开的药物偶联物。

技术特征：

1.一种药物偶联物，其包含靶向部分、接头部分和药物部分，其中所述药物部分与所述接头偶联，所述接头与所述靶向部分偶联，且其中所述接头部分具有结构式(ia)或(iia)：

2.如权利要求1所述的药物偶联物，其中所述接头具有结构式(ib)或(iib)：

3.如权利要求1或2所述的药物偶联物，其中所述接头具有结构式(ic)：

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物偶联物，其中所述接头包含间隔基部分且具有结构式(iiia)或(iva)：

5.如权利要求4所述的药物偶联物，其中所述间隔基部分选自由烷基、杂烷基、聚乙二醇(peg)和肽组成的组。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物偶联物，其中所述接头包含间隔基部分和多肽部分且具有结构式(va)或(via)：

7.如权利要求6所述的药物偶联物，其中所述多肽部分包含1至6个氨基酸。

8.如权利要求7所述的药物偶联物，其中所述氨基酸为天然和/或非天然氨基酸。

9.如权利要求1至8中任一项所述的药物偶联物，其中所述接头包含间隔基部分、多肽部分和自我分解型部分且具有结构式(viia)或(viiia)：

10.如权利要求9所述的药物偶联物，其中所述自我分解型部分选自由以下组成的组：

11.如权利要求1至10中任一项所述的药物偶联物，其中所述接头选自由以下组成的组：

12.如权利要求1至11中任一项所述的药物偶联物，其中所述药物部分为选自由抗生素、抗癌剂、类固醇、tlr7/tlr9拮抗剂、多肽、蛋白质和核酸组成的组的化学剂。

13.如权利要求1至12中任一项所述的药物偶联物，其中所述靶向部分选自由抗体、小分子、肽、多肽和核酸组成的组。

14.如权利要求1至13中任一项所述的药物偶联物，其中所述药物偶联物具有约1:1至约1:16的靶向部分与药物部分比率。

15.如权利要求1至13中任一项所述的药物偶联物，其中w为：

16.一种组合物，包含如权利要求1至15中任一项所述的药物偶联物。

17.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的药物偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

18.一种化合物，其适用于形成接头-药物偶联物、靶向-接头偶联物或靶向部分-接头-药物偶联物，该化合物具有包含式(i)或(ii)的结构：

19.如权利要求18所述的化合物，其包含结构式(iib)或(iiib)：

20.如权利要求18或19所述的化合物，其进一步包含间隔基部分，包含结构式：

21.如权利要求20所述的化合物，其中所述间隔基部分选自由烷基、杂烷基、聚乙二醇(peg)和肽组成的组。

22.如权利要求18至21中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分和多肽部分，包含结构式(v)或(vi)：

23.如权利要求22所述的化合物，其中所述多肽部分包含约1至约6个氨基酸。

24.如权利要求23所述的化合物，其中所述氨基酸为天然和/或非天然氨基酸。

25.如权利要求18至24中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分、多肽部分和自我分解型部分，包含结构式：

26.如权利要求25所述的化合物，其中所述自我分解型部分选自由以下组成的组：

27.如权利要求18至26中任一项所述的化合物，其包含选自由以下组成的组的结构式：

28.如权利要求18至27中任一项所述的化合物，其中w为：

29.一种化合物，其适用于形成靶向部分-接头-药物的偶联物，该化合物具有包含式(i)或(ii)的结构：

30.如权利要求29所述的药物偶联物，其中所述化合物具有结构式(id)或(iid)：

31.如权利要求29或30所述的化合物，其包含间隔基部分且包含结构式(iii)或(iv)：

32.如权利要求31所述的化合物，其中所述间隔基部分选自由烷基、杂烷基、聚乙二醇(peg)和肽组成的组。

33.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分和多肽部分及结构式(v)或(vi)：

34.如权利要求33所述的化合物，其中所述多肽部分包含约1至约6个氨基酸。

35.如权利要求34所述的化合物，其中所述氨基酸为天然和/或非天然氨基酸。

36.如权利要求29至35中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分、多肽部分和自我分解型部分及结构式(vii)或(viii)：

37.如权利要求36所述的化合物，其中所述自我分解型部分选自由以下组成的组：

38.如权利要求29所述的化合物，其具有包含以下式之一的结构：

39.如权利要求29至38中任一项所述的化合物，其中w为：

40.如权利要求29至39中任一项所述的化合物，其中所述药物部分为选自由抗生素、抗癌剂、类固醇、tlr7/tlr9拮抗剂、多肽、蛋白质和核酸组成的组的化学剂。

41.一种化合物，其适用于形成靶向部分-接头-药物的偶联物，该化合物具有包含式(ia)或(iia)的结构：

42.如权利要求41所述的化合物，其包含结构式(ib)或(iib)：

43.如权利要求41或42所述的化合物，其包含间隔基部分且具有包含式(iiia)或(iva)的结构：

44.如权利要求43所述的化合物，其中所述间隔基部分选自由烷基、杂烷基、聚乙二醇(peg)和肽组成的组。

45.如权利要求41至44中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分且具有包含式(va)或(via)的结构：

46.如权利要求45所述的化合物，其中所述多肽部分包含1至6个氨基酸。

47.如权利要求46所述的化合物，其中所述氨基酸为天然和/或非天然氨基酸。

48.如权利要求41至47中任一项所述的化合物，其包含间隔基部分、多肽部分和自我分解型部分且具有包含式(viia)或(viiia)的结构：

49.如权利要求48所述的化合物，其中所述自我分解型部分选自由以下组成的组：

50.如权利要求41至49中任一项所述的化合物，其包含选自由以下组成的组的接头部分：

51.如权利要求41至50中任一项所述的化合物，其中w为：

52.如权利要求41至51中任一项所述的化合物，其中所述靶向部分选自由抗体、小分子、肽、多肽和核酸组成的组。

53.一种组合物，其包含如权利要求18至52中任一项所述的化合物。

54.一种制备包含靶向部分、接头和药物部分的药物偶联物的方法，该方法包含：

55.如权利要求54所述的方法，其中所述接头具有结构式(id)或(iid)：

56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述接头包含间隔基部分且具有包含式(iii)或(iv)的结构：

57.如权利要求56所述的方法，其中所述间隔基部分选自由烷基、杂烷基、聚乙二醇(peg)和肽组成的组。

58.如权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述接头包含间隔基部分和多肽部分且具有包含式(v)或(vi)的结构：

59.如权利要求58所述的方法，其中所述多肽部分包含约1至约6个氨基酸。

60.如权利要求59所述的方法，其中所述氨基酸为天然和/或非天然氨基酸。

61.如权利要求54至60中任一项所述的方法，其中所述接头包含间隔基部分、多肽部分和自我分解型部分且具有包含式(vii)或(viii)的结构：

62.如权利要求61所述的方法，其中所述自我分解型部分选自由以下组成的组：

63.如权利要求54至62中任一项所述的方法，其中所述接头选自由以下组成的组：

64.如权利要求54至63中任一项所述的化合物，其中w为：

65.如权利要求54至64中任一项所述的方法，其中所述靶向部分包含半胱氨酸残基。

66.如权利要求65所述的方法，其进一步包含使所述半胱氨酸残基还原以形成巯基，且使所述巯基与所述接头-药物部分复合物反应以形成所述药物偶联物。

67.一种制备包含与靶向部分偶联的接头的接头-靶向部分复合物的方法，所述方法包含：

68.如权利要求67所述的化合物，其中w为：

69.一种治疗和/或预防有需要的受试者的病症的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求1至15中任一项所述的药物偶联物。

70.如权利要求69所述的方法，其中所述病症为以下中的一者或多者：癌症、自身免疫病症或感染性疾病。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症为以下中的一者或多者：肾上腺癌、肛门癌、基底细胞及鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑及脊髓肿瘤(例如，星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤)、乳癌、宫颈癌、大肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族、眼癌(眼部黑色素瘤)、胆囊癌、胃肠神经内分泌(类癌)肿瘤、胃肠基质瘤(gist)、妊娠滋养细胞疾病、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌及下咽癌、肝癌、肺癌、肺类癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克尔细胞皮肤癌、鼻腔癌及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、口腔癌及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰脏神经内分泌肿瘤(net)、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤、鳞状细胞癌、不明原发灶肿瘤(cup)、环境诱导的癌症、这些癌症的组合和/或这些癌症的转移性病变。

72.如权利要求70所述的方法，其中该自身免疫病症为以下中的一者或多者：th2淋巴细胞障碍、th1淋巴细胞障碍、经活化b淋巴细胞障碍、活动性慢性肝炎、阿狄森氏病、过敏性肺泡炎、过敏反应、过敏性鼻炎、阿尔波特氏综合征、全身性过敏反应、强直性脊椎炎、抗磷脂综合征、关节炎、蛔虫病、曲霉病、异位性过敏、异位性皮肤炎、异位性鼻炎、白塞氏病、养鸟者肺、支气管哮喘、卡普兰氏综合征、心肌病、乳糜泻、蔡格司氏病、慢性丝球体肾炎、科干氏综合征、冷凝集素病、先天性风疹感染、crest综合征、克罗恩氏病、冷凝球蛋白血症、库欣氏综合征、皮肌炎、盘状狼疮、心肌梗死后综合征、伊顿-兰伯特综合征、埃可病毒感染、脑脊髓炎、内分泌眼病、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、马气喘病、全身性红斑狼疮、伊凡氏综合征、费尔蒂氏综合征、肌肉纤维疼痛、费氏异色性虹膜睫状体炎、胃萎缩、胃肠过敏、巨大细胞动脉炎、血管球性肾炎、古巴斯德氏综合征、移植物抗宿主病、葛瑞夫兹氏病、格林-巴利疾病、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨偌-丝奇恩赖紫癜、特发性肾上腺萎缩、特发性肺部纤维化、iga肾病、发炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、青少年关节炎、幼年型糖尿病(1型)、兰伯特-伊顿综合征、蹄叶炎、扁平苔癣、狼疮状肝炎、狼疮、淋巴细胞减少症、梅尼尔氏病、混合结缔组织疾病、多发性硬化、重症肌无力、恶性贫血、多腺综合征、早老性痴呆、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、雷诺氏现象、复发性流产、莱特尔氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、萨姆特氏综合征、血吸虫病、施密特氏综合征、硬皮病、舒尔曼氏综合征、休格连氏综合征、僵人综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、颞动脉炎、甲状腺炎、血小板减少、甲状腺中毒症、中毒性表皮坏死溶解、b型胰岛素抗性、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白斑病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和/或肉芽肿性多血管炎。

73.如权利要求70所述的方法，其中所述感染性疾病为以下中的一者或多者：细菌性疾病、全身性真菌性疾病、立克次体疾病、寄生虫疾病和/或病毒性疾病。

74.一种化合物，其选自由以下组成的组：

技术总结本发明提供了包含靶向部分、接头部分和药物部分的新型接头、接头偶联物及其药物偶联物，其中所述药物部分偶联至所述接头，所述接头偶联至所述靶向部分，以及其制备方法及用于治疗各种疾病及病症的用途。技术研发人员：理查·H·李,李东骏,亚历山大·F·朱宫,艾林·M·奈伊,艾利西斯·B·马洛奇受保护的技术使用者：艾德森特克斯治疗股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2