一种眼用药物组合物及其应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种眼用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、阿奇霉素为十五元环大环内酯类，即氮内酯类(azalides)的第一个品种。其通过与敏感微生物的50s核糖体亚单位结合，从而干扰微生物的蛋白合成，对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具有杀菌作用，对部分葡萄球菌属(mssa)具抑菌作用。对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用，对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具良好抗微生物作用。

2、阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊、颗粒等已载入2020年版中国药典，目前批准生产的剂型主要有片剂、胶囊、干混悬剂、注射剂、散剂和颗粒剂等。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减少用药次数，但给药不方便，剂量也不易控制。2007年4月，美国fda批准inspirepharmaceuticals公司的1％阿奇霉素滴眼液(商品名：azasite)上市，该制剂属眼用缓释原位凝胶剂，用于治疗细菌性结膜炎，但在临床研究中，azasite最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为1％-2％。2007年10月，欧盟批准了法国laboratoires thea公司的azyter(阿奇霉素滴眼液，1ml:15mg)上市，其适应症是细菌性结膜炎和沙眼，但该产品为油性滴眼液，油性基质难免会令患者产生不舒适的感觉，还可能会导致视力模糊。阿奇霉素虽疗效显著，但其是弱碱性抗生素类药物，在水溶液中不稳定，容易发生降解反应，不易制成溶液型滴眼液。

3、综合以上，现有技术中阿奇霉素的眼用制剂都存在着不同程度的不足，因此有待于研究一种稳定性高、刺激性小、使用安全，并能更好提高其生物利用度的阿奇霉素眼用药物组合物。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供一种含有阿奇霉素的眼用药物组合物，该组合物稳定性高，使用方便，且不含防腐剂，不会对眼睛形成刺激，安全可靠，生物利用度较高。

2、为达到上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种眼用药物组合物，所述组合物包含阿奇霉素和氯化钙。

4、本发明创造性地发现，将氯化钙与阿奇霉素组合使用，可以提高阿奇霉素的稳定性。

5、在本发明中，所述的阿奇霉素是指包含阿奇霉素的所有无定形及结晶形式，包括阿奇霉素的游离态、药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物及水合物。所述的氯化钙是指包含氯化钙的所有形式，包括无水氯化钙及水合氯化钙。在一些实施方案中，所述的阿奇霉素为无水阿奇霉素，氯化钙为二水氯化钙。

6、在一些实施方案中，所述组合物中还包含缓冲剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种。优选地，所述缓冲剂为磷酸盐。进一步优选地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵及其水合物中的一种或多种。本发明所述醋酸盐包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵等。本发明所述枸橼酸盐包括但不限于枸橼酸钾、枸橼酸钠等。

7、在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素和氯化钙的质量比为(0.5-2):(0.01-0.04)。

8、在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素和氯化钙的质量比为(12.5-100):1，例如12.5:1、15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或它们之间的任意值，优选(30-60):1，更优选(45-55):1。

9、在一些实施方案中，所述组合物中缓冲剂和氯化钙的质量比为(0.6-2):(0.01-0.04)。

10、在一些实施方案中，所述组合物中缓冲剂和氯化钙的质量比为(15-100):1，例如15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或它们之间的任意值，优选(40-60):1，更优选(52-58):1。

11、在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、缓冲剂和氯化钙的质量比为(12.5-100):(15-100):1，优选为(30-60):(40-60):1，更优选为(45-55):(52-58):1。

12、在一些实施方案中，所述组合物中磷酸盐和氯化钙的质量比为(15-100):1，例如15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1，或它们之间的任意值，优选(40-60):1，更优选(52-58):1。

13、在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、磷酸盐和氯化钙的质量比为(0.5-2):(0.6-2):(0.01-0.04)。

14、在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、磷酸盐和氯化钙的质量比为(12.5-100):(15-100):1，优选(30-60):(40-60):1，更优选(45-55):(52-58):1。

15、在一些实施方案中，所述组合物中还包含金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂中的一种或多种。

16、在一些实施方案中，所述组合物还含有金属离子络合剂。在一些实施方案中，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、苹果酸、三胺五乙酸、枸橼酸中的一种或多种，优选依地酸二钠和/或枸橼酸，更优选依地酸二钠。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和金属离子络合剂的质量比为(0.5-2):(0.02-0.2)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和金属离子络合剂的质量比为(15-25):1，例如15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或它们之间的任意值。

17、在一些实施方案中，所述组合物还含有渗透压调节剂。在一些实施方案中，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、氯化钠中的一种或多种，优选甘油和/或丙二醇。本发明中渗透压调节剂的用量依据实际需求而定，将最终产品的渗透压值调节至适合人体使用的水平即可。

18、在一些实施方案中，所述组合物还含有增稠剂。在一些实施方案中，所述增稠剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的至少一种。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和增稠剂的质量比为(0.5-2):(0.06-0.5)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和增稠剂的质量比为(8-13):1，例如8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1或它们之间的任意值。

19、在一些实施方案中，所述组合物还含有助溶剂。在一些实施方案中，所述助溶剂选自羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、磺丁基-ɑ-环糊精钠中的一种或多种，优选羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基-β-环糊精中的至少一种。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和助溶剂的质量比为(0.5-2):(0.2-1)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和助溶剂的质量比为(1-2.5):1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1或它们之间的任意值。

20、在一些实施方案中，所述组合物包含阿奇霉素、氯化钙、缓冲剂、金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂和助溶剂。

21、在一些实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：

22、阿奇霉素0.5-2份，例如0.5份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份等；

23、氯化钙0.01-0.04份，例如0.01份、0.015份、0.02份、0.025份、0.03份、0.035份、0.04份等；

24、缓冲剂0.6-2份，例如0.6份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份、1.8份、2.0份等；

25、增稠剂0.06-0.5份，例如0.06份、0.08份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份等；

26、金属离子络合剂0.02-0.2份，例如0.02份、0.05份、0.08份、0.1份、0.12份、0.15份、0.18份、0.2份等；

27、渗透压调节剂0.3-2.5份，例如0.3份、0.5份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份、1.8份、2份、2.5份等；

28、助溶剂0.2-1份，例如0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份等。

29、在一些实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：

30、阿奇霉素0.5-2份，

31、氯化钙0.01-0.04份，

32、磷酸盐0.6-1.5份，

33、增稠剂0.06-0.5份，

34、金属离子络合剂0.02-0.2份，

35、渗透压调节剂0.3-2.5份，

36、助溶剂0.2-1份。

37、在一些优选实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：

38、阿奇霉素0.5-2份；

39、氯化钙0.01-0.04份；

40、磷酸盐0.6-1.5份；

41、增稠剂0.06-0.2份；

42、金属离子络合剂0.02-0.2份；

43、渗透压调节剂1-2份；

44、助溶剂0.2-1份。

45、在一些优选实施方案中，所述组合物包含阿奇霉素、氯化钙、磷酸二氢钠二水合物、羟丙甲纤维素、依地酸二钠、甘油、羟丙基-β-环糊精。

46、在一些优选实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：

47、阿奇霉素0.5-2份；

48、氯化钙0.01-0.04份；

49、磷酸二氢钠二水合物0.6-1.15份；

50、羟丙甲纤维素0.06-0.2份；

51、依地酸二钠0.02-0.2份；

52、甘油1-2份；

53、羟丙基-β-环糊精0.2-1份。

54、在一些实施方案中，所述组合物还含有ph调节剂。在一些实施方案中，所述ph调节剂选自盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或多种。本发明中ph调节剂的用量依据实际需求而定，将最终产品的ph值调节至适合人体使用的水平即可。

55、在一些实施方案中，所述组合物为溶液剂。例如所述溶液剂可以是溶液型滴眼液。在一些实施方案中，所述溶液剂中阿奇霉素的浓度为5-20mg/ml，例如5mg/ml、8mg/ml、10mg/ml、12mg/ml、15mg/ml、18mg/ml、20mg/ml等，优选5-15mg/ml，更优选10mg/ml。

56、第二方面，本发明提供一种滴眼液，其包括第一方面所述的阿奇霉素眼用药物组合物，或者其由包括第一方面所述的阿奇霉素眼用药物组合物的原料制备而成。

57、在一些实施方式中，本发明所述滴眼液为单剂量型滴眼液。本发明所述单剂量型滴眼液是指，与多剂量滴眼液相对而言，装量为一次使用剂量或装量为一天使用的滴眼液制剂。

58、第三方面，本发明提供了第二方面所述滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

59、将金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂、ph调节剂中的一种或多种与氯化钙和注射用水混合，得到第一溶液；

60、将阿奇霉素与第一溶液混合，加注射用水定容。

61、第四方面，本发明提供了第一方面所述组合物在制备预防和/或治疗眼科疾病药物中的应用。

62、在一些实施方案中，所述的眼科疾病为炎症。优选地，所述炎症为眼部细菌感染引起的炎症。

63、在一些实施方案中，所述眼部细菌感染引起的炎症包含但不限于细菌性结膜炎、沙眼、脓性结膜炎、细菌性角膜炎、眼睑炎、睑腺炎、结膜炎等。

64、与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：

65、(1)本发明在阿奇霉素中添加氯化钙可明显提高活性成分的化学稳定性，生成的降解杂质较少。

66、(2)该组合物可制成单剂量的溶液型滴眼液，不含防腐剂，对眼睛刺激性小，使用更安全，舒适度更高。