新型间苯三酚类化合物及其制备方法和在抗抑郁药物中的应用

本发明属于医药，更具体地，涉及一类新型间苯三酚类化合物及其制备方法、药物组合物和在治疗抗抑郁类药物中的应用。

背景技术：

1、天然多环多异戊烯基取代间苯三酚类化合物是一类具有聚酮和异戊烯基复合生源途径的特殊结构天然产物，也是藤黄科植物独有的特征性化学成分。由于其结构新颖，生物活性独特，近年来在国际上广受关注。然而这类化合物彼此间理化性质差异极小，导致分离纯化难度极大；同时由于其多为油状，对结构的确定、尤其是绝对构型的确定带来困难，进而限制这类天然产物深度研究的推进。

2、为寻找新型的治疗抗抑郁的药物，发明人从贯叶连翘的干燥地上部分离得到一类新型间苯三酚类化合物，并发现hyperidionec和hyperidione d具有显著抗抑郁活性。

技术实现思路

1、针对现有技术所存在的不足，本发明提供了一类3，4位为2-（2-羟基丙基）二氢呋喃取代的新型间苯三酚类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一类新型间苯三酚类化合物，其具有如下式（1）、式（2）、式（3）、式（4）、式（5）和/或式（6）所示的结构：

4、

5、（1）

6、

7、（2）

8、

9、（3）

10、

11、（4）

12、

13、（5）

14、

15、（6）。

16、本技术中，包括所述间苯三酚类化合物的互变异构体或者在药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

17、本发明另一方面还提供了上述间苯三酚类化合物的制备方法，所述间苯三酚类化合物是从贯叶连翘中提取分离获得。

18、进一步地，所述间苯三酚类化合物的制备方法，包括以下步骤：

19、s1、取贯叶连翘干燥的地上部分，加入溶剂回流提取，合并提取液后浓缩，得浸膏；

20、s2、将浸膏加入水中混悬后，用石油醚萃取，得到萃取物；

21、s3、使用石油醚-乙酸乙酯溶液经硅胶柱色谱对萃取物进行梯度洗脱，得到馏分c和e；利用硅胶薄层层析检识时，馏分c对应的rf值为0.75-0.77，馏分e对应的rf值为0.65-0.68；

22、s4、使用石油醚-乙酸乙酯溶液经硅胶柱色谱对馏分e和c进行梯度洗脱，分别得到馏分e6和c5；利用硅胶薄层层析检识时，馏分e6对应的rf值为0.45-0.49；馏分c5对应的rf值为0.68-0.70；

23、s5、使用甲醇-水溶液经mci柱色谱对馏分e6和c5进行梯度洗脱，得到馏分e6c和e6d；利用硅胶薄层层析检识时，馏分e6c对应的rf值为0.55-0.62，馏分e6d对应的rf值为0.64-0.69，馏分c5e对应的rf值为0.70-0.73；

24、s6、利用hplc法自馏分e6c中分离得到具有如式（1）、式（2）和/或式（6）所示结构的所述间苯三酚类化合物；

25、hplc法所用流动相为乙腈-水溶液；

26、本技术以乙腈-水为流动相，采用hplc法，利用c18色谱柱在馏分e6c中可制备得到结构式如式（1）、式（2）和式（6）所示的间苯三酚类化合物。

27、s7、利用hplc法自馏分e6d中分离得到具有如式（3）和/或（4）所示的结构的所述间苯三酚类化合物；

28、hplc法所用流动相为乙腈-水溶液。

29、本技术以乙腈-水为流动相，采用hplc法，利用c18色谱柱在馏分e6d中制备得到结构式如式（3）、（4）所示的间苯三酚类化合物。

30、s8、利用hplc法自馏分c5e中分离得到具有如式（5）所示的结构的所述间苯三酚类化合物；

31、hplc法所用流动相为乙腈-水溶液。

32、本技术以乙腈-水为流动相，采用hplc法，利用c18色谱柱在馏分e6d中制备得到结构式如式（5）所示的间苯三酚类化合物。

33、进一步地，步骤s6中，所述乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为（53：47）-（60：40）。优选地，乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为58：42。

34、进一步地，步骤s6中，根据hplc分析观察到的间苯三酚特征性紫外吸收（λmax=220，280 nm）对馏分e6c做进一步分离，包括结构式如式（1）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为37-43 min；包括结构式如式（2）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为50-58min；包括结构式如式（6）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为44-49 min。

35、进一步地，步骤s7中，按总体积为100为基准，所述乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为（55：45）-（65：35）。优选地，乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为60：40。

36、进一步地，步骤s7中，根据hplc分析观察到的间苯三酚特征性紫外吸收（λmax=220，280 nm）对馏分e6d做进一步分离，包括结构式如式（3）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为57-60min；包括结构式如式（4）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为53-56min。

37、进一步地，步骤s8中，按总体积为100为基准，所述乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为（68：32）-（78：22）。优选地，乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为60：40。

38、进一步地，步骤s8中，根据hplc分析观察到的间苯三酚特征性紫外吸收（λmax=220，280 nm）对馏分c5e做进一步分离，获得结构式如式（5）所示的间苯三酚类化合物的保留时间为30-40min。

39、进一步地，步骤s2中，将浸膏加入到8-15倍质量的水中混悬后，用石油醚萃取。

40、本技术中rf值为扫描波长为254 nm和365 nm下观察到荧光斑点rf值。

41、进一步地，步骤s3中，按总体积为100为基准，洗出馏分e时的（即馏分e对应的）石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为（45：55）-（55：45），更为优选地为50：50。

42、进一步地，步骤s3中，按总体积为100为基准，洗出馏分c时的（即馏分c对应的）石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为（75：25）-（85：15）；更为优选地为80：20。

43、进一步地，步骤s4中，按总体积为100为基准，洗出馏分e6时的（即馏分e6对应的）石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为（15：85）-（25：75）；更为优选地为20：80。

44、进一步地，步骤s4中，按总体积为100为基准，洗出馏分c5时的（即馏分c5对应的）石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为（55：45）-（65：35），更为优选地为60：40。

45、进一步地，步骤s5中，按总体积为100为基准，洗出馏分e6d时的（即馏分e6d对应的）甲醇-水溶液中甲醇与水的体积比为（85：15）-（95：5）；更为优选地为90：10。

46、进一步地，步骤s5中，按总体积为100为基准，洗出馏分e6c时的（即馏分e6c对应的）甲醇-水溶液中甲醇与水的体积比为（80：20）-（90：10），更为优选地为85：15。

47、进一步地，步骤s5中，洗出馏分c5e时的（即馏分c5e对应的）甲醇-水溶液中甲醇与水的体积比为（85：15）-（95：5）；更为优选地为90：10。

48、进一步地，步骤s1中，所述溶剂为88-98 v%的乙醇水溶液；溶剂加入质量为贯叶连翘的8-10倍，回流提取的次数为1-3，每次提取1-3 h。

49、本发明又一方面还提供了含有上述新型间苯三酚类化合物的药物组合物。

50、进一步地，所述药物组合物包括增效剂和药效学上可接受的载体或赋形剂。

51、也就是说，含有作为活性成份的本发明的间苯三酚类化合物和常规药物赋形剂或辅剂或载体的药物组合物亦包含在本发明内。

52、进一步地，所述增效剂为以下物质中的一种或若干种：

53、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、安非他酮、阿戈美拉汀、曲唑酮、瑞波西汀、丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、马普替林、吗氯贝胺、疏肝解郁胶囊、圣˙约翰草提取物、氟哌噻吨美利曲辛。

54、进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、冲剂、滴丸或微丸。

55、本发明再一方面还提供了上述新型间苯三酚类化合物和/或上述组合物在抗抑郁类药物中的应用。

56、为了更简明的叙述，本技术将分别具有式（1）~（6）的化合物依次命名为化合物hyperidione a-f。

57、本发明与现有技术相比，具有以下优点：

58、（1）本发明提供了目前尚未见有报道新型的间苯三酚类化合物hyperidione a-f，具有良好的抗抑郁效果；尤为显著地，本发明所提供的间苯三酚类化合物hyperidione c、hyperidioned对皮质酮诱导的sh-sy5y细胞具有显著保护作用，特别是hyperidione d可显著降低小鼠悬尾不动时间，明显优于阳性药氟西汀和路优泰，可用于开发治疗抑郁症的药物。

59、（2）新型间苯三酚类化合物hyperidione a-f的制备方法操作简单、重现性好、提取纯度高。