一种3,4-二甲基噻吩的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，特别是涉及一种3,4-二甲基噻吩的制备方法。

背景技术：

1、3,4-二甲基噻吩为天然存在的有机化合物，其广泛存在于大蒜精油以及阿魏提取物中，且具有抗炎以及杀菌活性。此外，3,4-二甲基噻吩还被广泛地用于医药和材料领域，是一种十分重要的医药或材料中间体。如3,4-二甲基噻吩作为医药中间体，可用于合成制备pak抑制剂，该抑制剂可用于癌症的治疗；3,4-二甲基噻吩也可以用于合成制备crf1受体拮抗剂，该crf1受体拮抗剂可用于抑郁症、焦虑症、精神失常等神经系统疾病的治疗。因此，3,4-二甲基噻吩具有十分广阔的应用开发前景以及商业拓展空间，开发其高效的生产技术是十分有必要的。

2、目前，具有生产价值的合成3,4-二甲基噻吩的方法为以噻吩为起始原料，依次经过溴化、还原以及取代反应，最终得到目标产物。但是，该方法在第一步溴化过程中需要用到大量的液溴，且溴化过程会产生大量的溴化氢气体，导致生产操作十分不便，对操作人员以及环境危害很大；此外，第二步还原过程中，通常使用大量的锌粉作为还原剂，导致该工艺产生大量的固体废渣，废渣容易堵塞合成设备，同时还会加重该工艺的环境负担；并且最后一步取代反应，需要用到甲基格氏试剂，对反应体系的水含量有严格的要求，因此造成成本上升，最终导致市场上的3,4-二甲基噻吩的单价很高。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种3,4-二甲基噻吩的制备方法，该制备方法不会产生大量废酸和废渣，对于反应体系要求低，且生产工艺成本低廉，目标产物收率较高，工艺环境友好性明显改善。

2、为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

3、一种3,4-二甲基噻吩的制备方法，所述制备方法包括使式ii所示的化合物与氧化剂和任选的催化剂在有机溶剂中发生氧化脱氢反应生成所述3,4-二甲基噻吩的步骤。

4、现有技术通常以噻吩为起始原料，依次经过溴化、还原以及取代反应，来制备3,4-二甲基噻吩，然而如前所述，该合成路线会产生大量废酸和废渣，且取代反应对于反应体系要求过高，导致该合成路线的生产成本过高，也不利于环境友好。本技术的发明人通过研究发现，以式ii所示的化合物为原料，将其与氧化剂进行氧化脱氢反应，来制备目标产物，可以避免产生大量废酸和废渣，且该反应不涉及格氏试剂的使用，对反应体系要求较低，生产成本明显降低。

5、本发明中，任选的催化剂是指氧化脱氢反应可以加入催化剂，也可以不加入催化剂。当氧化剂的氧化性能较强时，可以不加入催化剂，而当氧化剂的氧化性能较弱，单独使用时无法发生氧化脱氢反应，后者氧化脱氢反应产率很低时，可以加入催化剂促进反应的进行。

6、在一些实施方式中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)，所述氧化脱氢反应不需要添加催化剂。ddq的氧化性能强，可以不加入催化剂。

7、在一些实施方式中，所述2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌与所述式ii所示的化合物的摩尔比为1～5：1。

8、在一些实施方式中，所述氧化剂选自空气、氧气、四氯-1,4-苯醌、二氧化锰、钨酸钠、双氧水、重铬酸吡啶盐和二氧化硒中的一种或多种的组合，所述氧化脱氢反应需要添加催化剂，所述催化剂包括含有自由基的化合物和金属化合物，所述含有自由基的化合物选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物tempo、2,2-联苯基-1-苦基肼基和3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧中的一种或多种的组合；所述金属化合物选自氯化铜、氧化铜、氯化钯和氢氧化钯中的一种或多种的组合。

9、上述各氧化剂的氧化性能没有ddq的强，反应时需要再加入催化剂。

10、催化剂中的含有自由基的化合物和金属化合物可以发生协同作用，共同促进氧化脱氢反应的进行，协同提高氧化脱氢反应的收率。协同作用的机理是：底物首先在含有自由基的化合物的作用下脱去氢产生一个活性硫鎓离子中间体，含有自由基的化合物自身转化为含有自由基的化合物的氢化物。中间体随后继续在金属化合物、含有自由基的化合物以及氧化剂的作用下生成最终的脱氢氧化产物。金属化合物的作用是再生反应过程中被消耗的含有自由基的化合物，其自身变为更低价的金属化合物，而更低价的金属化合物可以在氧气的作用下重新回到金属化合物，从而完成整个催化循环。

11、在一些实施方式中，所述氧化剂为空气。本发明的合成路线对反应体系要求低。

12、在一些实施方式中，所述金属化合物与所述式ii所示的化合物的摩尔比为0.05～1:1。优选地，所述金属化合物与所述式ii所示的化合物的摩尔比为0.1～0.6:1。再优选地，所述金属化合物与所述式ii所示的化合物的摩尔比为0.2:1。

13、在一些实施方式中，所述金属化合物与所述含有自由基的化合物的摩尔比为1:1～1:5。

14、在一些实施方式中，所述氧化剂为空气或氧气，所述空气或氧气的流速为0.02-0.12m3/h。优选地，所述空气或氧气的流速为0.092-0.12m3/h。

15、在一些实施方式中，所述氧化剂选自四氯-1,4-苯醌、二氧化锰、钨酸钠、双氧水、重铬酸吡啶盐和二氧化硒中的一种或多种的组合，所述氧化剂与所述式ii所示的化合物的摩尔比为1～5：1。

16、在一些实施方式中，所述氧化脱氢反应的温度为60～150℃，优选90-130℃，再优选120℃。

17、在一些实施方式中，所述氧化脱氢反应的时间为1～5h。

18、在一些实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇和甲苯中的一种或两种的组合。优选甲醇或四氢呋喃。

19、在一些实施方式中，所述制备方法还包括式i所示的化合物与还原剂和催化剂在溶剂中发生还原反应生成所述式ii所示的化合物的步骤。

20、在一些实施方式中，所述还原剂为氢气，所述还原反应在0.1～6mpa的反应压力下进行。单独采用氢气作为还原剂，可以将式i所示的化合物还原为式ii所示的化合物。

21、在一些实施方式中，所述还原剂包括氢气，所述还原剂还包括选自氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼烷中的一种或多种的组合的助还原剂。

22、优选地，所述还原反应在0.1～6mpa的反应压力下进行；所述助还原剂与所述式i所示的化合物的摩尔比为0.05～1：1。

23、选自氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼烷中的一种或多种的组合的助还原剂的还原性不够强，可以将式i所示的化合物上的羰基还原为h，但是对双键的还原性较弱。因此还需要配合氢气作为还原剂。实际使用时，可以先加入助还原剂对羰基结构进行还原，待羰基还原后，再采用氢气对双键进行还原。且在单独使用助还原剂的阶段，无需加入催化剂。

24、在一些实施方式中，所述催化剂选自雷尼镍、氯化钯、氧化钌、氯化钴、氯化锌和三氟化硼乙醚中的一种或多种的组合。

25、优选地，所述催化剂选自雷尼镍、氯化钯或氧化钌。

26、在一些实施方式中，所述还原反应添加的催化剂与所述式i所示的化合物的摩尔比为0.05～1：1。

27、在一些实施方式中，所述还原反应的温度为10～80℃，优选30～80℃。

28、在一些实施方式中，所述还原反应的时间为1～5h，优选3h。

29、在一些实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇和甲苯中的一种或两种的组合。优选甲醇或四氢呋喃。

30、在一些实施方式中，所述制备方法还包括2,3-二甲基马来酸酐与硫化试剂在溶剂中发生硫取代反应生成所述式i所示的化合物的步骤。

31、2,3-二甲基马来酸酐廉价易得，使得该合成路线成本明显降低。

32、此时，本发明的合成路线如下所示：

33、

34、在一些实施方式中，所述硫化试剂选自硫单质、硫化钠、硫代乙酸钾、乙基黄原酸钾、lawesson试剂和硫化氢中的一种或多种的组合。

35、lawesson试剂指(lr)-2,4一双(对甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物，其是一类用途广泛的硫化试剂。

36、在一些实施方式中，所述硫化试剂与2,3-二甲基马来酸酐的摩尔比为1～5：1。

37、在一些实施方式中，所述硫取代反应的温度为60～150℃，优选120～150℃。

38、在一些实施方式中，所述硫取代反应的时间为1～3h，优选2h。

39、在一些实施方式中，所述硫取代反应的溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇和甲苯中的一种或两种的组合。优选甲醇或四氢呋喃。

40、与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：

41、1、本发明以式ii所示的化合物为原料，将其与氧化剂进行氧化脱氢反应，来制备目标产物3,4-二甲基噻吩，可以避免产生大量废酸和废渣，且该反应不涉及格氏试剂的使用，对反应体系要求较低，生产成本明显降低。

42、2、本发明可以采用多种氧化剂来进行氧化脱氢反应，氧化剂选自空气、氧气、四氯-1,4-苯醌、二氧化锰、钨酸钠、双氧水、重铬酸吡啶盐和二氧化硒中的一种或多种的组合时，可以通过加入含有自由基的化合物和金属化合物的催化剂来促进氧化脱氢反应，提高收率，催化剂中的两种组分存在协同作用。

43、3、本发明可以采用多种还原剂来进行还原反应，对于部分种类还原剂，可以加入催化剂来促进还原反应，提高该步骤的收率。

44、4、本发明可以采用廉价易得的2,3-二甲基马来酸酐为初始原料，使得该合成路线成本明显降低。