一种坏死磺酰胺类似物的合成方法与流程

本发明涉及合成，具体为一种坏死磺酰胺类似物的合成方法。

背景技术：

1、坏死磺酰胺(nsa)是混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)的抑制剂，起初由雷晓光课题组筛选出作为mlkl的探针。其后nsa同样被鉴定为gasdermin d蛋白的抑制剂，这可能是由于其非特异性靶向cys残基所导致的。

2、目前gasdermin d的抑制剂都是非特异性的，如双硫仑，富马酸二甲酯，nsa，制备nsa类似物可以改变其适用性，如特异性靶向mlkl或gasdermin d。同时，在雷晓光课题组之前报导的合成方法中，需要使用4a分子筛，市售的4a分子筛需要高温脱水活化才能使用，这限制了nsa的工艺合成。

3、坏死磺酰胺被鉴定为mlkl蛋白和gasdermin d蛋白的抑制剂，这两种蛋白目前披露的抑制剂较少，可以对坏死磺酰胺进行适当的结构修饰以将其的特异性改变，产生新的针对细胞坏死或细胞焦亡的活性药物前体，过去披露的nsa合成方法比较麻烦，不适用于大规模生产。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，披露的方法可以适用于nsa类似物的高效合成。

2、为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，其特征在于：合成方法的过程如下：

3、

4、首先由5位取代的噻吩-2-甲醛与丙二酸反应生成中间体；

5、再由中间体1与磺胺林缩合生成坏死磺酰胺类似物，其中r＝-cooch3。

6、进一步的，在本发明中，(e)-3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)丙烯酸在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃其中的一种。

7、进一步的，在本发明中，包括如下步骤：

8、步骤一，将5-羧酸-2-噻吩甲酸甲酯溶于吡啶中，加入丙二酸哌啶，升温到80℃搅拌3h，冷却至室温，加入5％hcl至ph为2-3，过滤所得产物用盐酸洗涤，得(e)-3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)丙烯酸；

9、步骤二，将(e)-3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)丙烯酸溶于二氯甲烷中，于0℃下加入草酰氯和dmf，于0℃下反应，tlc监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，将残余油状物溶于thf中，于0℃下缓慢滴加到磺胺林的thf溶液中，室温搅拌过夜后浓缩反应液，通过柱层析纯化得到坏死磺酰胺类似物。

10、

11、有益效果，本申请的技术方案具备如下技术效果：

12、本发明的目的合成坏死磺酰胺的类似物，可以作为研究坏死磺酰胺对疾病构效关系的有效合成手段。使用更为简单的酰胺缩合方法来代替之前文献中所叙述的4a级分子筛缩合手段，同时产率较高。

13、应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。

14、结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。

技术特征：

1.一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，其特征在于：合成方法的过程如下：

2.根据权利要求1所述的一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

技术总结本发明提供一种坏死磺酰胺类似物的合成方法，包括如下步骤，步骤一，将5‑羧酸‑2‑噻吩甲酸甲酯溶于吡啶中，加入丙二酸哌啶，升温到80℃搅拌3h，冷却至室温，加入5％HCl至pH为2‑3，过滤所得产物用盐酸洗涤，得产物步骤二，将产物溶于二氯甲烷中，于0℃下加入草酰氯和DMF，于0℃下反应，TLC监测反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，将残余油状物溶于THF中，于0℃下缓慢滴加到磺胺林的THF溶液中，室温搅拌过夜后浓缩反应液，通过柱层析纯化得到坏死磺酰胺类似物。本发明的目的合成坏死磺酰胺的类似物，可以作为研究坏死磺酰胺对疾病构效关系的有效合成手段。使用更为简单的酰胺缩合方法来代替之前文献中所叙述的4A级分子筛缩合手段，同时产率较高。技术研发人员：黄婷,邢曦雯,陈龙受保护的技术使用者：南京安纳医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2