一种多肽分子FcGH及其纳米制剂FcGHCu、FcGHCu-HCPT的相应应用

本发明涉及药物化学，特别是涉及一种多肽分子fcgh及其纳米制剂fcghcu、fcghcu-hcpt的相应应用。

背景技术：

1、纳米载药系统如聚合物纳米粒、脂质体及胶束等被广泛运用于药物的体内递送。传统纳米制剂的构建方式依赖dspe-peg，lnp等两亲性成分，制备步骤繁琐，在工业放大过程中可重复性差(progress in pharmaceutical sciences.2018,42(11):831-837)。如何高效制备集多种作用机制于一身的纳米制剂有利于开发新颖肿瘤治疗方法。共组装是一种新颖的纳米药物制备方式，具有成分简单、制备简便以及重复性好等优势(theranostics.2023,13(15):5322-5347.)。但由于目前共组装的制备方式较少，因此所形成的纳米结构形貌、功能均较为单一。研究表明，金属离子能够显著影响生物大分子的结构，调节大分子的活性(int.j.mol.sci.2017,18(11),2285)。因此，通过金属离子控制自组装或共组装过程具有广阔的前景。

2、此外，金属离子通过各种特定机制引起肿瘤细胞死亡。例如，三价铁离子通过产生致命的活性氧(ros)和脂质过氧化产物的积累来触发细胞铁死亡(cell.2012,149,1060–1072.)。铜离子通过诱导硫辛酸化线粒体酶(即二氢硫辛酰胺s-乙酰转移酶(dlat))聚集而引发铜凋亡，从而导致线粒体应激和细胞能量代谢破坏(science.2022,375,1254–1261.)。激活这些金属相关途径可激活抗癌药物在细胞内的多重效应，引起免疫原性细胞死亡，以实现有效的癌症治疗。

3、基于以上的研究背景，在本专利中我们提出了一类可以高效制备纳米组装体的铜离子诱导方法。通过控制添加铜离子的量，可以精准的控制所形成纳米结构的形貌，并制备相应的纳米制剂。且由于制备简单，因此具有可重复性好、可大规模放大等优势，解决了传统纳米制剂制备过程中需要大型仪器以及制备步骤繁琐等缺点。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种多肽分子fcgh及其纳米制剂fcghcu、fcghcu-hcpt的相应应用，所述多肽分子fcgh可以自发组装成纳米纤维，加入等摩尔铜离子，该多肽分子可以组装成均一的纳米颗粒，提高细胞摄取效率，进而制备得到的fcghcu-hcpt纳米制剂可以诱导细胞内多重通路的激活，抑制肿瘤生长。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种多肽分子fcgh，所述多肽分子fcgh的结构如下所示：

4、

5、本发明还提供了一种fcghcu纳米制剂，将上述技术方案所述的多肽分子fcgh与铜离子混合，调节ph值为7.4后自组装，得到fcghcu。

6、优选的，所述多肽分子fcgh与铜离子的摩尔比为1:1。

7、本发明还提供了上述技术方案所述的fcghcu在制备提高细胞摄取效率试剂中应用。

8、优选的，所述细胞包括小鼠结肠癌ct26细胞和/或小鼠乳腺癌4t1细胞。

9、本发明还提供了一种fcghcu-hcpt纳米制剂，将上述技术方案所述的多肽分子fcgh与fcgh-hcpt、铜离子混合，调节ph值为7.4后自组装，得到fcghcu-hcpt纳米制剂；

10、所述fcgh-hcpt的结构如下所示：

11、

12、优选的，所述多肽分子fcgh与fcgh-hcpt的摩尔比为9:1。

13、优选的，所述多肽分子fcgh与铜离子的摩尔比为1:1。

14、本发明还提供了上述技术方案所述的fcghcu-hcpt纳米制剂在制备抑制肿瘤生长药物中的应用。

15、优选的，所述肿瘤包括小鼠结肠癌的皮下肿瘤和/或乳腺癌。

16、本发明的有益效果为：

17、本发明设计合成多肽分子fcgh，该多肽分子可以通过两种方式组装：不加铜离子条件下，该分子可以自发组装成纳米纤维；加入等摩尔铜离子，该分子可以组装成均一的纳米颗粒。将fcgh与hcpt偶联的前药fcgh-hcpt以9:1的摩尔比进行共组装，可以获得不同的纳米制剂fcgh0-hcpt和fcghcu-hcpt。实验结果显示，fcghcu-hcpt相较于hcpt单药或fcgh0-hcpt摄取效率大大提升，并且产生更强的细胞毒性。对其机制进行探究，本发明发现fcghcu-hcpt可以诱导细胞内多重通路的激活，例如：铁死亡、铜死亡、凋亡等。

技术特征：

1.一种多肽分子fcgh，其特征在于，所述多肽分子fcgh的结构如下所示：

2.一种fcghcu纳米制剂，其特征在于，将权利要求1所述的多肽分子fcgh与铜离子混合，调节ph值为7.4后自组装，得到fcghcu。

3.根据权利要求2所述的fcghcu，其特征在于，所述多肽分子fcgh与铜离子的摩尔比为1:1。

4.权利要求2或3所述的fcghcu在制备提高细胞摄取效率试剂中应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述细胞包括小鼠结肠癌ct26细胞和/或小鼠乳腺癌4t1细胞。

6.一种fcghcu-hcpt纳米制剂，其特征在于，将权利要求1所述的多肽分子fcgh与fcgh-hcpt、铜离子混合，调节ph值为7.4后自组装，得到fcghcu-hcpt纳米制剂；

7.根据权利要求6所述的fcghcu-hcpt纳米制剂，其特征在于，所述多肽分子fcgh与fcgh-hcpt的摩尔比为9:1。

8.根据权利要求6所述的fcghcu-hcpt纳米制剂，其特征在于，所述多肽分子fcgh与铜离子的摩尔比为1:1。

9.权利要求6～8任一项所述的fcghcu-hcpt纳米制剂在制备抑制肿瘤生长药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括小鼠结肠癌的皮下肿瘤和/或乳腺癌。

技术总结本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种多肽分子FcGH及其纳米制剂FcGH<subgt;Cu</subgt;、FcGH<subgt;Cu</subgt;‑HCPT的相应应用。本发明提供的通过控制Cu<supgt;2+</supgt;的加入量(0当量～2当量)，可将FcGH诱导形成可调节的纳米形貌。其中，由Cu<supgt;2+</supgt;诱导自组装形成的纳米颗粒比自发形成的蠕虫状纤维具有更高的细胞摄取效率。将FcGH与偶联抗癌药物10‑羟基喜树碱的FcGH在Cu<supgt;2+</supgt;诱导的条件下共组装，可形成纳米制剂FcGH<subgt;Cu</subgt;‑HCPT。本发明提供的FcGH<subgt;Cu</subgt;‑HCPT纳米制剂可引起癌细胞的多种细胞死亡模式，提高肿瘤治疗的免疫原性，增强传统抗癌药物HCPT的治疗效果，具有药物递送、肿瘤治疗等方面的应用前景。技术研发人员：高洁,张向阳受保护的技术使用者：南开大学技术研发日：技术公布日：2024/9/2