一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈的制备方法与流程

本发明涉及化学合成，具体涉及一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法。

背景技术：

1、可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)主要存在于血小板和血管平滑肌细胞中，是no-sgc-环鸟苷酸(cgmp)信号转导途径的中心环节。研究显示，no-sgc-cgmp轴是调控心血管系统的关键信号转导途径，因此sgc在心力衰竭、高血压和肺动脉高压等疾病的治疗中具有重要作用。sgc对no具有高度亲和性，在内皮细胞中，炎症因子通过刺激内皮型一氧化氮合酶合成no，随之no往深层次浸润，触及平滑肌细胞，从而激活sgc，被激活的sgc通过c端催化域促进第二信使cgmp过度分泌，继而引起一系列心血管反应，包括血管舒张、白细胞聚集和血小板活性增加等。而cgmp分泌不足或活性减低则会引起内皮功能障碍、血管收缩、血管僵硬和不良重构，以及肾和冠状动脉血流减少。所以sgc激动剂通过活化下游的cgmp在抗心肌缺血，改善左心室重塑，改善心力衰竭，抑制炎症和纤维化，改善代谢等方面具有重要作用。

2、维利西呱是首个开发的用于治疗慢性心力衰竭恶化患者的可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)激动剂，由拜耳和默沙东共同开发和推广。该药能在no相对或绝对不足时，以不依赖no的方式增加环鸟苷单磷酸酯(cgmp)生成，减轻左心室重塑、血管和心室僵硬、纤维化和肥大，进而改善心肌和血管功能。

3、5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈是维利西呱关键中间体，现有的合成路线如下：以3-氰基-2,6-二氯-5-氟吡啶为原料，经过水解反应，锌粉还原反应，三氟乙酸酐脱色反应，水合肼关环反应，重氮化卤代反应，缩合反应，氰基取代反应得到产品，总收率1.58％。该合成路线长，用到危险试剂，不易操作，收率低。

4、鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决目前的5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成路线长，用到危险试剂，不易操作，收率低的问题，提供了一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明公开了一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，包括以下步骤：

3、s1，将2-氨基-5-氟吡啶、二氯甲烷、三乙胺，5℃以内滴加特戊酰氯的二氯甲烷溶液，反应完成后得到中间体a；

4、s2，氮气氛围下，将步骤s1中的中间体a和四氢呋喃混合后，降温至-78℃滴加2.5m正丁基锂，保温反应3h，-78℃下滴加三氟乙酸乙酯，缓慢升至室温反应2小时，反应完全后降至-10℃，缓慢滴加1m hcl淬灭反应，加入乙酸乙酯，搅拌分层，水层乙酸乙酯萃取3次，合并有机层、干燥、浓缩得中间体b；

5、s3，将步骤s2中得到的中间体b和2m盐酸混合，加热至80℃反应3h，反应完全后降温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到中间体c；

6、s4，向浓硫酸中加入步骤s3中得到的中间体c，搅拌溶解，10℃以内滴加混酸，0℃搅拌反应1小时，反应完全后倒入冰水中，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，正庚烷淋洗，滤饼0℃加入10m的氢氧化钠水溶液和锌粉，并于0℃搅拌反应3小时，抽滤，乙酸乙酯萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到中间体d；

7、s5，将步骤s4中得到的中间体d和乙醇混合，加热回流4h反应，反应完全后浓缩除去乙醇，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，有机层用水洗涤2遍，合并水层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩得到中间体e；

8、s6，将步骤s5中得到的中间体e和氨水混合，加热至70℃反应6h，反应完全后冷却，浓缩，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体f；

9、s7，将步骤s6中得到的中间体f和dmf混合，搅拌下加入邻氟溴苄和碳酸铯，加毕，25℃搅拌反应2h，反应完全后将反应体系倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体，正己烷/乙酸乙酯结晶，抽滤，干燥得到5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈。

10、所述步骤s1中，滴加特戊酰氯的二氯甲烷溶液过程中内温不能超过15℃。

11、所述步骤s1中，2-氨基-5-氟吡啶，三乙胺和特戊酰氯的摩尔比为1.0:(1.2-10.0):(1.0-10.0)。

12、所述步骤s2中，中间体a、正丁基锂和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1.0:(2.0-10.0):(1.0-10.0)。

13、所述步骤s3中，中间体b、2m盐酸的摩尔比为1.0:(2.0-10.0)。

14、所述步骤s4中，中间体c、浓硫酸和硝酸的摩尔比为1.0:(1.5-10.0):(1.1-10.0)。

15、所述步骤s6中，中间体e和20％氨水的摩尔比为1.0:(10.0-50.0)。

16、所述步骤s7中，中间体f、邻氟溴苄和碳酸铯的摩尔比为1.0:(1.0-10.0):(1.0-10.0)。

17、与现有技术比较本发明的有益效果在于：本发明以2-氨基-5-氟吡啶为原料，通过缩合反应，亲核反应，脱保护，成肼，环化反应，亲核反应，偶联反应得到产品，总收率49.76％。该合成路线操作简单，原料易得，收率高，适合产业化。

技术特征：

1.一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，滴加特戊酰氯的二氯甲烷溶液过程中内温不能超过15℃。

3.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，2-氨基-5-氟吡啶，三乙胺和特戊酰氯的摩尔比为1.0:(1.2-10.0):(1.0-10.0)。

4.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，中间体a、正丁基锂和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1.0:(2.0-10.0):(1.0-10.0)。

5.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，中间体b、2m盐酸的摩尔比为1.0:(2.0-10.0)。

6.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中，中间体c、浓硫酸和硝酸的摩尔比为1.0:(1.5-10.0):(1.1-10.0)。

7.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s6中，中间体e和20％氨水的摩尔比为1.0:(10.0-50.0)。

8.如权利要求1所述的一种5-氟-1-(2-氟苯基)-1h-吡唑酮基[3,4-b]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤s7中，中间体f、邻氟溴苄和碳酸铯的摩尔比为1.0:(1.0-10.0):(1.0-10.0)。

技术总结本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈，以2‑氨基‑5‑氟吡啶为原料，通过缩合反应，亲核反应，脱保护，成肼，环化反应，亲核反应，偶联反应得到产品，总收率49.76％。该合成路线操作简单，原料易得，收率高。技术研发人员：高建伟,徐海,张中涛,祝子轩,蒋少斌,王路受保护的技术使用者：合肥菁科生物科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2