一种含有硼酸酯结构的1，4-二氢吡啶类化合物及其合成方法

本发明总体涉及化学合成领域，具体涉及一种含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物及其合成方法。

背景技术：

1、1,4-二氢吡啶(dhp)是多种生物活性化合物的核心结构，如硝苯地平、氨氯地平等地平类降压药。除此之外，一些含有1,4-二氢吡啶结构的化合物还具有抗菌、抗癌、抗动脉粥样硬化等活性[blood pressures,2012,21,3-10；pharmaceutics 2019,11,85；rscadv.,2022,12,29253-29290]。

2、除了作为药物的核心结构，取代的1,4-二氢吡啶也是合成其他取代哌啶或吡啶的重要中间体，在药物合成中具有重要应用[int.j.mol.sci.2023,24,2937.]。同时，有机硼酸酯可用于形成碳碳键以及引入羟基、胺基、烯基、炔基、卤素等高转换价值的官能团[chem.commun.,2017,53,5481-5494]，在药物、材料等功能有机分子的合成中具有十分重要的应用。

3、传统的合成1,4-二氢吡啶类化合物的方法存在诸多缺陷，如合成路线长、采用高危试剂、反应条件苛刻、收率低等[us 8853407 b1]。

4、因此，发展高效的含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法将对相关药物等功能有机分子的发现、合成具有重要的意义，产生重要的社会经济价值。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种铜催化的富电烯烃、双硼试剂、n-烷基-4-吡啶羧酸酯盐发生三组分反应来合成含有硼酸酯结构的二氢吡啶类化合物。本方法具有原料易得，操作简单，高收率、高对映选择性等特点。

2、本发明提供了一种含有硼酸酯结构的二氢吡啶类化合物的合成方法，在碱添加剂、铜盐和手性双膦配体的存在下，烯烃、双硼化合物、n-烷基-4-吡啶羧酸酯盐(吡啶盐)发生三组份串联反应，生成含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物。具体步骤为：

3、在惰性气体保护下，将铜盐与手性双膦配体(l*)、碱添加剂、双硼化合物(iii)、吡啶盐(iv)在反应介质中搅拌，然后再在惰性气体保护下加入烯烃(ii)进行反应。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物(i)。

4、本发明合成方法的总反应式为：

5、

6、式中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8为c1-c40的烷基；c3-c12的环烷基或带有烷基、芳基等取代基的c3-c12环烷基；芳基(包括苯基、萘基以及含氧、硫、氮等原子的五元或六元杂环芳香基团如呋喃、噻吩、吡啶等)或带有烷基、芳基等取代基的芳基。x-为卤素、羧酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根等负离子中的一种。

7、所述铜盐为无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、四氟硼酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜中的一种。优先为二价铜盐，比例为吡啶盐的1～3mol％。

8、所述手性双膦配体为biphep类手性配体(l-1、l-2)、轴手性双膦配体(l-4、l-5)、烷基芳基膦手性配体(l-3、l-6、l-7)中的至少一种，优选为biphep类手性双膦配体，比例为吡啶盐的2～6mol％。

9、

10、所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，如et3n、dbu、k3po4、k2co3、cs2co3、na2co3、t-buona、t-buoli以及t-buok。优选为k3po4或t-buok。所述碱添加剂与吡啶盐的摩尔比为0.1:1-10:1。

11、所述烯烃与吡啶盐的摩尔比为1:1-10:1。

12、所述双硼化合物与吡啶盐的摩尔比为1:1-10:1。

13、所述反应介质为非质子溶剂和质子溶剂的混合溶剂，非质子溶剂和质子溶剂体积比为：1:0.01～1:1，非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷等中的至少一种，质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的至少一种。优选为乙醚/甲醇混合溶剂，体积比为20:1～10:1。

14、本发明合成方法的反应温度为：-80～200℃；优选为25℃。反应时间为：5min～100h；优选为12小时。

15、本发明以烯烃、双硼试剂、n-烷基吡啶盐为原料，采用铜盐和手性双膦配体原位生成的金属络合物为催化剂，一锅法合成含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物，具有以下优点:

16、1、原料、手性催化剂廉价易得，反应操作简单，可以有效节省人力、物理成本，且操作简单可有效减少后处理废物的产生。

17、2、反应活性好、立体选择性高。铜盐与手性双膦配体原位生成的金属络合物与双联硼酸酯、烯烃烯生成手性有机金属中间体，其可有效控制最后一步对n-烷基吡啶盐亲核进攻的立体选择性，从而以高立体选择性的得到目标产物(最高达到>99％ee值的对映选择性)。

18、3、该发明得到的目标产物含有二氢吡啶结构和硼酸酯官能团，通过硼酸酯官能团的衍生化能力(氧化、suzuki偶联等)、1,4-二氢吡啶结构中的双键的官能化反应等对其进行衍生化，得到结构多样化的含有硼酸酯结构的1,4-二氢吡啶类化合物，对药物的合成、开发等具有重要意义。

技术特征：

1.一种含有硼酸酯结构的二氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，在铜盐/手性双膦配体(l*)催化下，在碱添加剂存在的条件下，烯烃、双硼试剂、n-烷基-4-吡啶羧酸酯盐在反应介质中发生三组分串联反应，得到目标产物i：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜盐选自无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、四氟硼酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜中的一种。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述铜盐为二价铜盐，添加量为n-烷基-4-吡啶羧酸酯盐的1～3mol％。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性双膦配体(l*)为biphep类手性配体(l-1、l-2)、轴手性双膦配体(l-4、l-5)、烷基芳基膦手性配体(l-3、l-6、l-7)中的至少一种，

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述手性双膦配体(l*)为biphep类手性双膦配体，添加量为n-烷基-4-吡啶羧酸酯盐的2～6mol％。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱添加剂选自k3po4、k2co3、cs2co3、na2co3、t-buona、t-buoli、t-buok、et3n、dbu中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述碱添加剂为k3po4或t-buok。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应介质为非质子溶剂和质子溶剂的混合溶剂，非质子溶剂和质子溶剂体积比为1:0.01～1:1，非质子溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷中至少一种，质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中至少一种。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应介质为乙醚/甲醇混合溶剂，体积比为20:1～10:1。

10.一种含有硼酸酯结构的二氢吡啶类化合物，其特征在于，采用权利要求1-9之一所述的合成方法制得。

技术总结本发明公开了一种含有硼酸酯结构的1,4‑二氢吡啶类化合物及其合成方法，在铜盐与手性双膦配体催化下，以烯烃、双硼试剂、N‑烷基‑4‑吡啶羧酸酯盐为原料一步合成目标产物。本发明能以高收率以及对映选择性合成含有硼酸酯结构的二氢吡啶类化合物，最高取得了90％的收率，以及>99％ee值的对映选择性。本发明具有操作简单，反应原料易得、产物立体选择性高等特点。技术研发人员：张成,杨发周,董玉洁,王金宝受保护的技术使用者：中国农业大学技术研发日：技术公布日：2024/9/2