使用PTPN11抑制剂和EGFR抑制剂的组合疗法的制作方法
- 国知局
- 2024-09-05 15:06:00
背景技术:
1、表皮生长因子受体(egfr)是erbb受体家族成员,该家族是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族:egfr(erbb-1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。其具有相似的激酶结构域结构和同源性,但是其胞外域和羧基末端尾部不同。egfr在发育过程中发挥重要作用,且是细胞增殖、存活和迁移的重要调节物。导致egfr过表达(称为上调或扩增)的突变与很多癌症相关,包括肺腺癌(40%的病例)、肛门癌、神经胶质母细胞瘤(50%)和头颈部上皮肿瘤(80-100%)。将egfr鉴定为致癌基因引起了针对egfr的抗癌疗法与egfr抑制剂的开发,包括用于肺癌的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼,以及用于结肠癌的西妥昔单抗和帕尼单抗。最近,astrazeneca开发了第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。其他egfr抑制剂包括凡德他尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。
2、非受体型蛋白-酪氨酸磷酸酶11(ptpn11,也称为src同源性-2磷酸酶(shp2))是由ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。shp2在rtk介导的mapk信号转导途径中起关键作用。该ptp含有两个串联的src同源性-2(sh2)结构域,其充当磷酸酪氨酸结合结构域、催化结构域和c末端尾部。在基础状态下,蛋白通常以无活性、自我抑制的构象存在,其中n末端sh2结构域阻断活性位点。当受到由细胞因子介导的信号转导和磷酸化蛋白与sh2结构域的生长因子结合的刺激时,自动抑制得到缓解,这使得活性位点可以用于ptpn11底物的去磷酸化(mg mohl,bg neel,curr.opin.genetics dev.2007,17,23-30.ksgrossmann,adv.cancer res.2010,106,53-89.w.q.huang等,curr.cancer drug targets2014,14,567-588.c.gordon等,cancer metastasis rev.2008,27,179-192.)。
3、已在几种人类疾病中报道了ptpn11中的种系和体细胞突变,导致催化活性的功能获得,包括noonan综合征和leopard综合征;以及多种癌症,如青少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合症、b细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(mg mohl,bg neel,curr.opin.geneticsdev.2007,17,23-30)。最近的研究表明,单ptpn11突变能够诱发小鼠的noonan综合征、jmml样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了n-sh2结构域和催化位点之间的自抑制作用,使底物可组成性地进入酶的催化位点(e.darian等,proteins,2011,79,1573-1588.z-h yu等,jbc,2013,288,10472,w qiu等,bmc struct.biol.2014,14,10)。
4、ptpn11在大多数组织中广泛表达,并在各种细胞信号事件中起调节作用,这些事件对于通过多种信号途径(包括ras-mapk、jak-stat或pi3k-akt途径)的多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持、上皮-间质转化(emt)、促有丝分裂活化、代谢控制、转录调节和细胞迁移)至关重要(tajan,m.等,eur.j.medical genetics,2015,58,509-525.prahallad,a.等,cell reports,2015,12,1978-1985)。
5、此外,越来越多的证据表明,ptpn11/shp2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃逸有关,因此,shp2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(cancer res.2015feb 1;75(3):508-18.t yokosuka t,j exp med.2012,209(6),1201.s amarnath sci transl med.2011,3,111ra120.t okazaki,pnas 2001,98:24,13866-71)。
6、由于癌症可能对egfr抑制剂具有或产生抗性,因此仍然需要有效和安全的治疗剂,包括可组合使用的药剂,以治疗癌症。
技术实现思路
1、本公开提供了通过施用ptpn11抑制剂(例如,如本文所描述的由式(i)表示的化合物,如式(10b))和egfr抑制剂治疗疾病和病症(例如,癌症)的方法。
2、在第一个方面中,本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法,该方法包括向受试者施用:
3、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂;和
4、b)治疗有效量的egfr抑制剂,
5、其中ptpn11抑制剂由式(i)表示:
6、
7、或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合,其中下标a和b、y1、y2和r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r13是如本文所提供的。
8、在第二个方面中,本公开提供了一种在受试者中治疗实体瘤(例如,晚期非小细胞肺癌)的方法,该方法包括向有此需要的受试者施用:
9、a)治疗有效量的由式(10b)表示的化合物:
10、
11、或者药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合;和
12、b)治疗有效量的egfr抑制剂。
13、在第三个方面中,本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的药物组合物,该组合物包括:
14、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂;和
15、b)治疗有效量的egfr抑制剂,
16、以及药学上可接受的载体或赋形剂,
17、其中所述ptpn11抑制剂由如本文定义和描述的式(i)表示。
18、在第四个方面中,本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的试剂盒,该试剂盒包括:
19、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂;和
20、b)治疗有效量的egfr抑制剂,
21、以及用于有效施用的说明书,
22、其中所述ptpn11抑制剂由如本文定义和描述的式(i)表示。
技术特征:1.一种在受试者中治疗癌症的方法,其包括向所述受试者施用:
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂选自以下:
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂由式(2b)表示:
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂由式(10b)表示:
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述受试者具有egfr突变,其包含egfr外显子19缺失、外显子20插入、l858x突变、t790x突变、c797x突变、g719x突变、l861x突变、s768x突变、e709x突变或其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述癌症包括实体瘤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述癌症是胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述癌症是对egfr抑制剂具有抗性的egfr阳性癌症。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述癌症是egfr阳性癌症,其特征在于对egfr抑制剂的固有和/或获得性抗性。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述癌症的特征在于对egfr抑制剂的egfr依赖性和/或egfr非依赖性的抗性。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂是选择性egfr抑制剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂是egfr/her2双重抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述egfr抑制剂是奥希替尼。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述癌症是对奥希替尼具有抗性的egfr阳性癌症。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述癌症是对厄洛替尼具有抗性的egfr阳性癌症。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者此前未使用ptpn抑制剂治疗。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者此前使用式(i.)化合物以外的ptpn11抑制剂治疗。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者此前使用式(i)的ptpn11抑制剂治疗。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述受试者此前未使用egfr抑制剂治疗。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述受试者此前使用egfr抑制剂治疗。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂伴随施用。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂在药物组合物中施用,所述药物组合物包含所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂顺序施用。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂在所述egfr抑制剂施用前施用。
28.根据权利要求26所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂在所述egfr抑制剂施用后施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和/或所述egfr抑制剂口服施用。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂以联合治疗有效量提供。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂以协同有效量提供。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂各自以不同于各自单独使用时的剂量使用。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述ptpn11抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
36.根据权利要求32至34中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法,其中所述治疗包括一个或多个治疗周期,其中所述一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间,以及所述ptpn11抑制剂和/或egfr抑制剂每日施用。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法,其中所述式(i)或(10b)的化合物和所述egfr抑制剂的所述施用包括所述式(i)或(10b)的化合物和/或所述egfr抑制剂的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法,其中所述式(i)或(10b)的化合物和所述egfr抑制剂的所述施用包括所述式(i)或(10b)的化合物的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
40.根据权利要求39所述的方法,其中如通过dlt评估所确定的,当剂量限制性毒性(dlt)率小于约19.7%时,所述式(i)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量递增。
41.根据权利要求39所述的方法,其中如通过dlt评估所确定的,当剂量限制性毒性率大于约29.8%时,所述式(i)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量递减。
42.根据权利要求39所述的方法,其中如通过dlt评估所确定的,当剂量限制性毒性率在约21.9%至约29.8%范围内时,所述式(i)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量保持。
43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法,其中所述治疗包括剂量递增期,并且其中在所述剂量递增期之后,所述治疗进一步包括剂量扩展/优化期;并且所述式(i)或(10b)化合物以在所述剂量递增期中确定的剂量方案施用。
44.根据权利要求43所述的方法,其中在所述剂量扩展/优化期中,所述式(i)或(10b)化合物的所述施用包括一个或多个剂量调整。
45.根据权利要求4至44中任一项所述的方法,其中所述式(i)或(10b)化合物的所述治疗有效量是以下总每日剂量:从约10mg至约2000mg、从约50mg至约2000mg、从约80mg至约2000mg、从约80mg至约1000mg、从约80mg至约700mg、从约80mg至约550mg、从约80mg至约400mg、从约80mg至约250mg、从约80mg至约150mg、100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约200mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约300mg至约1000mg、从约350mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约450mg至约1000mg、从约500mg至约1000mg、从约550mg至约1000mg、从约600mg至约1000mg、从约650mg至约1000mg、从约700mg至约1000mg、从约100mg至约700mg、从约150mg至约700mg、从约200mg至约700mg、从约250mg至约700mg、从约300mg至约700mg、从约3mg至约700mg、从约400mg至约700mg、从约450mg至约700mg、从约500mg至约700mg、从约550mg至约700mg、从约100mg至约550mg、从约150mg至约550mg、从约200mg至约550mg、从约250mg至约550mg、从约300mg至约550mg、从约350mg至约550mg、从约400mg至约550mg、从约450mg至约550mg、从约100mg至约400mg、从约150mg至约400mg、从约200mg至约400mg、从约250mg至约400mg或者从约300mg至约400mg,以无盐和无水计。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述治疗有效量是以下总每日剂量:从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或者从约550mg至约700mg的所述式(i)或(10b)的化合物,以无盐和无水计。
47.根据权利要求45所述的方法,其中所述式(10b)化合物的所述治疗有效量是以下总每日剂量:约80mg、约150mg、约250mg、约400mg、约550mg或约700mg,以无盐和无水计。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法,其中所述egfr抑制剂是奥希替尼,并且奥希替尼的所述治疗有效量是总每日剂量约80mg。
49.根据权利要求4至48中任一项所述的方法,其中所述式(10b)化合物口服施用和/或每日一次施用。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法,其中奥希替尼口服施用和/或每日一次施用。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法,其中使用所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂的所述治疗使所述癌症或实体瘤的体积降低至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的方法,其中使用所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂的所述治疗使所述癌症或实体瘤稳定。
53.一种用于在受试者中治疗癌症的药物组合物,其包括:
54.根据权利要求53所述的药物组合物,其中所述egfr抑制剂是选择性egfr抑制剂。
55.根据权利要求53所述的药物组合物,其中所述egfr抑制剂是egfr/her2双重抑制剂。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的药物组合物,其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
57.根据权利要求56所述的药物组合物,其中所述egfr抑制剂是奥希替尼。
58.一种用于在受试者中治疗癌症的试剂盒,其包括:
59.根据权利要求58所述的试剂盒,其中所述egfr抑制剂是选择性egfr抑制剂。
60.根据权利要求58所述的试剂盒,其中所述egfr抑制剂是egfr/her2双重抑制剂。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的试剂盒,其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
62.根据权利要求61所述的试剂盒,其中所述egfr抑制剂是奥希替尼。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的试剂盒,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂经配制以用于伴随施用。
64.根据权利要求58至62中任一项所述的试剂盒,其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂经配制以用于顺序施用。
技术总结本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用a)治疗有效量的PTPN11抑制剂;和b)治疗有效量的EGFR抑制剂,其中PTPN11抑制剂由式(I)表示:或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合,其中下标a和b、Y<subgt;1</subgt;、Y<subgt;2</subgt;以及R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;、R<subgt;4</subgt;、R<subgt;5</subgt;、R<subgt;6</subgt;、R<subgt;7</subgt;、R<subgt;8</subgt;、R<subgt;9</subgt;、R<subgt;10</subgt;、R<subgt;11</subgt;和R<subgt;13</subgt;是如本文所提供的。特别地,本公开提供了一种使用治疗有效量的式(10b)化合物(即,6‑((3S,4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑3‑(R<subgt;a</subgt;)‑(2,3‑二氯苯基)‑2,5‑二甲基嘧啶‑4(3H)‑酮)与EGFR抑制剂如奥希替尼的组合治疗实体瘤(例如,晚期非小细胞肺癌)的方法。技术研发人员:P·贝尔特兰,C·丹布科夫斯基,J·林,A·韦德,E·华莱士,孙玉婷,N·科尔,B·迈耶斯,K·辛克维修斯,J·斯泰斯受保护的技术使用者:美商纳维尔制药有限公司技术研发日:技术公布日:2024/9/2本文地址:https://www.jishuxx.com/zhuanli/20240905/289571.html
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