用于治疗癌症的方法和组合物与流程

背景技术：

1、卵巢癌在女性癌症死亡中排名第五。大部分卵巢癌具有磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(pi3k)和丝裂原活化蛋白激酶(mapk)途径两者的改变。

2、援引并入

3、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的低级别浆液性卵巢癌的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的式(i)的化合物

2、

3、其中：

4、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

5、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

6、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

7、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

8、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

9、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

10、则r2不是-c(o)ch3，

11、或其药学上可接受的盐。

12、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的高级别浆液性卵巢癌的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的式(i)的化合物

13、

14、其中：

15、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

16、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

17、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

18、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

19、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

20、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

21、则r2不是-c(o)ch3，

22、或其药学上可接受的盐。

23、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的式(i)的化合物

24、

25、其中：

26、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

27、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

28、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

29、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

30、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

31、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

32、则r2不是-c(o)ch3，

33、或其药学上可接受的盐；

34、其中对象在施用前接受除针对卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的化合物之外的疗法。

35、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的式(i)的化合物

36、

37、其中：

38、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

39、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

40、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

41、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

42、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

43、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

44、则r2不是-c(o)ch3，

45、或其药学上可接受的盐；

46、其中施用是每天一次，持续至少4周。

47、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的式(i)的化合物

48、

49、其中：

50、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

51、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

52、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

53、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

54、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

55、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

56、则r2不是-c(o)ch3，

57、或其药学上可接受的盐；

58、其中施用是以下的4周周期：

59、(i)连续三周时间段的每天一次施用；和

60、ii)紧接着三周时间段后，一周的不施用。

61、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括

62、(i)向对象施用治疗有效量的第一化合物，其中第一化合物是式

63、(i)的化合物：

64、

65、其中：

66、-r1是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢；

67、-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-cn、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

68、-r3是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个是未取代或取代的，或氢或卤素；

69、-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-cn、c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nr5r6、-c(＝n)nr5r6、-or5、-sr5、-nr5r6、-nr5c(o)r6、-nr5c(o)or6、-oc(o)r5、-oc(o)nr5r6、-s(o)2r5、-nhs(o)2r5或-os(o)2r5，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；并且

70、-每个r5和r6独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个独立地是取代或未取代的，或氢或卤素；

71、前提是，当r4是-nr5r6且r5和r6中的一个是吡啶基时，

72、则r2不是-c(o)ch3，

73、或其药学上可接受的盐；和

74、(ii)向对象施用治疗有效量的第二化合物。

75、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括向对象口服施用固体药物组合物，该固体药物组合物包含40mg至500mg的化合物，该化合物是8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈单乳酸盐，其中对象在施用前接受除针对卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的化合物之外的疗法，其中在对象被诊断患有卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)后接受疗法，并且其中对象在施用前对疗法没有应答；并且其中施用包括3周的每天一次施用。

76、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括(i)向对象口服施用固体药物组合物，其中固体药物组合物包含40mg至500mg的化合物，该化合物是8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈单乳酸盐，其中对象在施用前接受除针对卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的化合物之外的疗法，其中在对象被诊断患有卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)后接受疗法，并且其中对象在施用前对疗法没有应答；并且其中施用包括3周的每天一次施用；和(ii)向对象口服施用治疗有效量的来曲唑。

77、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的方法，该方法包括(i)向对象口服施用固体药物组合物，其中固体药物组合物包含40mg至500mg的化合物，该化合物是8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈单乳酸盐，其中对象在施用前接受除针对卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)的化合物之外的疗法，其中在对象被诊断患有卵巢癌(例如浆液性卵巢癌，例如低级别浆液性卵巢癌)后接受疗法，并且其中对象在施用前对疗法没有应答；并且其中施用包括3周的每天一次施用；和(ii)向对象口服施用治疗有效量的醋酸甲地孕酮。