FASN抑制剂的新用途、化合物、化合物的新用途

本发明涉及生物，具体为一种fasn抑制剂的新用途、化合物、化合物的新用途。

背景技术：

1、脂肪酸是生物体内许多重要物质的组成部分，包括细胞膜、能量储存物质和信号分子。在脂肪酸合成过程中，fasn催化一系列缩合、还原、脱水和再还原步骤，这一过程对于正常代谢以及在饥饿后重新合成脂肪酸至关重要。在某些类型的癌症中，fasn的表达和活性可能会异常上调。例如fasn在人卵巢癌细胞中过表达，并且在侵袭性更强、去分化的肿瘤中有更高表达的趋势，在her2+乳腺癌患者中fasn也被检测到过表达，此外，在肝细胞癌、前列腺癌、胃癌以及卵巢癌等癌症中也均检测到fasn的过表达。因其过度表达且与肿瘤的发生、发展、侵袭转移以及耐药性的形成有关，因此fasn被认为是抗肿瘤靶点。研究表明，fasn在这些实体瘤中促进肿瘤细胞的能量供应和膜生物合成，支持肿瘤细胞快速增殖。

2、目前针对fasn在肿瘤中的研究中，研究者大多将目光放在实体瘤领域，而且在实体中瘤的研究中也表现出了优秀的抗肿瘤效果，并开发了针对fasn的抑制剂，包括c75、tvb系列和orlistat等。

3、orlistat作为一种胃肠道脂肪酶抑制剂，其主要功能是抑制脂质代谢酶，已被广泛认可为有效的减肥药物，能够显著减轻肥胖患者的体重并减少内脏脂肪含量。然而，orlistat的作用机制不仅限于减肥领域，多项研究显示其可抑制fasn活性，由此拓展了其在肿瘤治疗中的应用。实验证明，orlistat能够通过诱导肺癌细胞铁死亡、脂质过氧化过程，有效抑制肿瘤细胞生长，并在肺癌动物模型上表现出显著的抗肿瘤效果。同时，它还能诱导胰腺癌细胞凋亡和抑制乳腺癌细胞增殖，其中在乳腺癌中，orlistat通过阻滞细胞周期进程及抑制her2基因转录来实现抗肿瘤效应。此外，在akt/c-met诱导的肝癌小鼠模型中，orlistat通过上调pten表达、抑制akt磷酸化，从而延缓肝癌的发生与发展。综上所述，orlistat在多种类型的肿瘤治疗以及特定疾病模型小鼠中均展现出显著的抗增殖和抗癌作用。

4、c75是一种fasn的有效抑制剂，广泛研究证实其具有抗肿瘤活性，在多种癌症模型中表现出抑制脂肪酸合成、促进细胞凋亡及抑制肿瘤生长的能力。包括但不限于：在乳腺癌细胞系和小鼠模型中减少细胞活力和肿瘤生长，对前列腺癌异种移植模型有抑制细胞增殖和肿瘤进展的效果，在胰腺癌中通过阻止乙酰coa转化为脂肪酸展现抗肿瘤作用；在卵巢癌中通过下调fasn表达和抑制akt磷酸化而抑制肿瘤；在人间皮瘤模型中则有效抑制了肿瘤异种移植物的生长；而在不同肝细胞癌细胞系中，c75通过影响细胞周期并激活p38 mapk信号通路来发挥抗癌作用。

5、目前，没有文献明确的报道和相关实验数据可以证实fasn可以在血液肿瘤方面具有作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种fasn抑制剂的新用途，本发明通过敲低血液肿瘤相关细胞的fasn基因，发现显著抑制细胞的生长和克隆形成能力，并诱导细胞发生凋亡以及细胞周期进程被阻滞，同时通过构筑小鼠模型并敲除fasn基因后发现fasn基因的敲除对小鼠的正常造血功能没有影响。同时，通过多种fasn抑制剂对多种血液肿瘤相关细胞的增殖效果进行评估，发现不同的fasn抑制剂能不同程度的实现抑制细胞的生长和克隆形成，并诱导细胞发生凋亡以及细胞周期进程被阻滞的目的。

2、同时，本发明还筛选出一种新的fasn抑制剂，该fasn抑制剂相比传统的fasn抑制剂，在对于血液肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡方面具有更好的效果；

3、同时，本发明还公开了该fasn抑制剂的各种潜在应用。

4、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

5、fasn抑制剂在制备用于治疗血液肿瘤的药物中的用途。

6、在上述的用途中，所述血液肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤或多发性骨髓瘤。

7、同时，本发明还公开了一种化合物ms-c19，其结构式如式1所示；

8、

9、本发明的化合物的化学式为：c34h36n4o7。

10、上述式1中黑色加粗的部分是指该碳原子的方向是朝纸面以外。

11、在上述化合物在制备用于治疗血液肿瘤的药物中的用途。

12、在上述的用途中，所述血液肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤或多发性骨髓瘤。

13、同时，本发明还公开了如上所述化合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途。

14、在上述的用途中，所述实体瘤为肝细胞癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

15、fasn抑制剂在实体瘤中的作用机理和细胞通路等理论研究已经是非常充分了的。因此，本发明的上述化合物ms-c19作为fasn抑制剂，其毫无疑问的是具有良好的治疗效果的。

16、同时，本发明还公开了如上所述化合物在制备用于预防和治疗肥胖相关病症、二型糖尿病或脂肪肝病的药物中的用途。有研究表明，1004名肥胖患者在接受orlistat治疗6个月后与对照组相比体重明显减轻，而且orlistat在治疗肥胖患者的过程中，可以显著降低内脏的脂肪含量。此外，当对肥胖患者进行orlistat与低热量饮食相结合的治疗，治疗一年后的结果显示服用orlistat的患者与对照组相比体重减轻了2-5公斤，且在奥利司他与饮食相结合继续治疗第二年，体重继续减少。美国食品药品管理局fda于1999年批准orlistat用于肥胖治疗。本技术的ms-c19以及orlistat都是典型的fasn抑制剂，因此本发明的ms-c19具有作为制造上述用途的药物的潜力。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

18、在本发明中，通过实时荧光定量pcr技术，证实脂肪酸合酶(fasn)在急性髓系白血病(aml)患者中表达升高，并可以作为检测aml的靶点；

19、基于发现靶点，合成了一种新的fasn抑制剂，使用该抑制剂处理白血病细胞系，凋亡细胞占比数量均增加，细胞周期进程被阻滞；

20、本发明合成的新的fasn抑制剂对白血病细胞的治疗效果均优于现有的fasn抑制剂；

21、在本发明中，对白血病细胞进行基因编辑，敲低fasn的表达之后，也可以使白血病细胞的凋亡增加，且在aml小鼠模型中也可以显著延长小鼠的生存时间；

22、在本发明中，对敲除fasn小鼠的正常造血功能研究，研究结果显示，敲除fasn并不会影响小鼠的正常造血；

23、在本发明中，通过转录组测序，寻找到fasn在aml发病中发挥的下游靶点为颗粒蛋白(grn)，并影响溶酶体与炎症相关的信号通路。

24、综上所述，本案的核心创新点在于：

25、1.发现了血液肿瘤和fasn基因之间的关系，并证明了fasn抑制剂在治疗血液肿瘤方面的潜在应用性能；

26、2.发现了一款新的化合物，其性能优异，在实体瘤、血液肿瘤方面具有非常好的抑制和促进凋亡的效果，是一款非常具有药用价值的化合物。