一种硫酸多黏菌素B冻干制剂及其制备方法和用途与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种硫酸多黏菌素b冻干制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

1、多黏菌素b是从多黏杆菌中提取的一种多肽类抗生素，具有结合和中和内毒素的能力，多黏菌素b还通过其对内毒素或脂多糖分子的高亲和力阻断结合蛋白复合物的形成。多黏菌素b具有一定的肾毒性和神经毒性。但是，在革兰氏阴性病原体中出现的多重耐药性使得多黏菌素仍然是抗菌的“最后”药物。多黏菌素b的临床用药为硫酸多黏菌素，是多黏菌素b的硫酸盐形式，主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等。硫酸多黏菌素为白色或类白色粉末，具有强引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶。

2、目前以注射用硫酸多黏菌素b为代表的抗生素制剂多以冻干为主，且处方中基本无其他赋形剂，现有技术均采用≥50g/l的中间体溶液进行冻干，成品易发生开裂，粉饼外观不佳、复溶时间较长及不溶性微粒高等现象。如中国专利cn108309945b对冻干工艺进行筛选，使用常规冻干浓度62～77g/l的硫酸多黏菌素b作为中间体溶液，且制备过程中需要对冻干工艺的真空度进行较为严格的控制，以得到成型良好及不溶性微粒较低的产品，但是这增加了冻干参数控制的精度。中国专利cn111420027b对冻干处方进行了改良，使用常规的中间体溶液浓度50～77g/l，在中间体溶液中加入3～16g/l的有机溶剂叔丁醇，该技术可以有效降低产品复溶后的不溶性微粒数，但成品仍然存在一定有机溶剂残留风险。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种硫酸多黏菌素b冻干制剂及其制备方法和用途。

2、本发明旨在进一步改善硫酸多黏菌素b在冻干过程中易产生粉饼外观不佳、复溶时间长、不溶性微粒增加等现象，特别是现有技术都不曾关注的产品开裂问题。由于在预冻过程中加入退火操作可以强化结晶也能够使得结晶更加均一，从而提高产品的复水性，因此，本发明人在常规冻干浓度的基础上配合退火工艺以期改善产品质量，但未有效果。

3、申请人发现现有技术往往按常规浓度(≥50g/l)灌装，按常规药液浓度灌装后的装置厚度无法达到冻干的最佳装置高度，一方面减少了冻干溶液的传热面积，另一方面，已干层太致密会导致下层水分难以蒸发，水分偏高甚至冻干失败。因此，本技术的发明人分析可通过降低固含量以满足最佳冻干装置高度的方式来解决冻干品粉饼外观不佳、复溶时间长、不溶性微粒增加的问题。

4、考虑到上述情况，结合大量的实验，申请人意外地发现采用低浓度硫酸多黏菌素b中间体溶液进行冻干，并进一步结合预冻退火步骤以及优化冻干条件，不仅减小了灌装误差，实现中间体溶液的理想冻干高度，且最终获得的硫酸多黏菌素b冻干制剂复溶后不溶物微粒显著降低，稳定性良好，特别是显著降低了产品开裂率及减少了复溶时间。而且，本发明的工艺无需严格控制真空度，可以在较大范围的真空度内实现所述的技术效果。

5、因此，本发明的一个目的是，提供一种硫酸多黏菌素b的冻干制剂。

6、本发明的另一个目的是，提供一种上述硫酸多黏菌素b的冻干制剂的制备方法。

7、本发明的再一个目的是，提供一种上述硫酸多黏菌素b的冻干制剂的用途。

8、本发明是采用如下技术方案来实现的。

9、一方面，本发明提供一种硫酸多黏菌素b的冻干制剂，所述冻干制剂是由浓度为10～45g/l的硫酸多黏菌素b中间体溶液经冷冻干燥制备而成。

10、优选地，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的浓度为10～30g/l；

11、优选地，硫酸多黏菌素b中间体溶液的浓度10～25g/l；

12、优选地，所述冷冻干燥包括预冻，所述预冻包括进行退火的步骤；

13、优选地，所述退火的条件为：退火温度为-8℃～-2℃；优选在该温度下维持2～6h；

14、更优选地，所述退火的条件为：退火温度为-6℃～-3℃；优选在该温度下维持2～3小时；

15、优选地，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的ph值为5.0～7.0。

16、所述冷冻干燥包括预冻，所述预冻包括的条件如下：

17、所述预冻包括冷冻，所述冷冻的温度为-30～-50℃；优选地，所述冷冻的时间为2～6h；

18、所述预冷包括升温退火，所述升温退火至-8℃～-2℃，优选地，维持2～6h；

19、所述预冷包括降温，所述降温至-30～-50℃，优选地，维持2～6h；

20、优选地，在预冻阶段，所述冷冻的温度为-40～-50℃；

21、优选地，在预冻阶段，所述冷冻的时间为3～4小时；

22、优选地，在预冻阶段，降温至-40～-50℃，维持3～4小时；

23、优选地，在预冷阶段，所述升温的速度为0.3～5℃/min；

24、优选地，在预冻阶段，所述降温的速率为0.3～5℃/min。

25、优选地，所述冷冻干燥包括升华干燥，所述升华干燥阶段的条件如下：

26、真空度为12～30pa，升温至-20～0℃，在此温度保持10～20h；

27、优选地，在升华干燥阶段，真空度为12～20pa；

28、优选地，在升华干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

29、优选地，在升华干燥阶段，升温至-15～-5℃，在此温度保持15～20h。

30、优选地，所述冷冻干燥包括解析干燥，所述的解析干燥阶段的条件如下：

31、真空度为12～30pa，升温至20～40℃，在此温度保持2～5h；

32、优选地，在解析干燥阶段，真空度为12～20pa；

33、优选地，在解析干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

34、优选地，在解析干燥阶段，升温至25～35℃；在此温度保持3～4h。

35、另一方面，本发明提供一种制备前述硫酸多黏菌素b冻干制剂的制备方法，该制备方法包括：将浓度为10～45g/l的硫酸多黏菌素b中间体溶液进行冷冻干燥的步骤。

36、优选地，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的浓度为10～30g/l；优选地，硫酸多黏菌素b中间体溶液的浓度10～25g/l；

37、优选地，所述冷冻干燥包括预冻，所述预冻包括进行退火的步骤；

38、优选地，所述退火的条件为：退火温度为-8℃～-2℃；优选在该温度下维持2～6h；

39、更优选地，所述退火的条件为：退火温度为-6℃～-3℃；优选在该温度下维持2～3小时；

40、优选地，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的ph值为5.0～7.0。

41、优选地，所述冷冻干燥包括预冻，所述预冻包括的条件如下：

42、所述预冻包括冷冻，所述冷冻的温度为在-30～-50℃下；优选地，所述冷冻的时间为2～6h；

43、所述预冻包括升温退火，所述升温退火至-8℃～-2℃；优选地，维持2～6h；

44、所述预冻包括降温，所述降温至-30～-50℃，优选地；维持2～6h；优选地，在预冻阶段，所述冷冻的温度为-40～-50℃；

45、优选地，在预冻阶段，所述冷冻的时间为3～4小时；

46、优选地，在预冻阶段，降温至-40～-50℃，维持3～4小时；

47、优选地，在预冻阶段，所述升温的速度为0.3～5℃/min。

48、优选地，在预冻阶段，所述降温的速率为0.3～5℃/min；

49、优选地，所述冷冻干燥包括升华干燥，所述升华干燥阶段的条件如下：

50、真空度为12～30pa，升温至-20～0℃，在此温度保持10～20h；

51、优选地，在升华干燥阶段，真空度为12～20pa；

52、优选地，在升华干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

53、优选地，在升华干燥阶段，升温至-15～-5℃，在此温度保持15～20h；

54、优选地，所述冷冻干燥包括解析干燥，所述解析干燥阶段的条件如下：

55、真空度为12～30pa，升温至20～40℃，在此温度保持2～5h；

56、优选地，在解析干燥阶段，真空度为12～20pa；

57、优选地，在解析干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

58、优选地，在解析干燥阶段，升温至25～35℃；在此温度保持3～4h。

59、优选地，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液通过将硫酸多黏菌素b加入水中，搅拌溶解而得到；

60、优选地，所述溶解为手动搅拌溶解、磁力搅拌溶解或静置溶解；

61、优选地，在所述冷冻干燥前，还包括将得到的硫酸多黏菌素b中间体溶液经微孔滤膜过滤的步骤；

62、优选地，所述滤膜的孔径为0.22μm。

63、再一方面，本发明提供前述的硫酸多黏菌素b冻干制剂或前述的方法制备得到的硫酸多黏菌素b冻干制剂在制备用于敏感菌引起的感染、绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染的疾病的药物中的用途。

64、在一个具体实施方案中，本发明的硫酸多黏菌素b的冻干制剂是由浓度为10～25g/l的硫酸多黏菌素b中间体溶液经冷冻干燥制备而成。

65、在一个具体实施方案中，本发明的硫酸多黏菌素b冻干制剂的制备方法包括：

66、(1)将硫酸多黏菌素b加入水中，搅拌溶解，得到硫酸多黏菌素b中间体溶液；

67、(2)将步骤(1)制备得到的硫酸多黏菌素b中间体溶液经微孔滤膜过滤，将滤液进行冷冻干燥，即得；

68、在步骤(2)中，所述冷冻干燥的条件如下：

69、①预冻：

70、在-30～-50℃下冷冻2～6h；

71、升温退火至-8℃～-2℃，维持2～6h；

72、降温至-30～-50℃，维持2～6h；

73、②升华干燥：设置真空度为12～30pa，升温至-20～0℃，在此温度保持10～20h；

74、③解析干燥：设置真空度为12～30pa，升温至20～40℃，在此温度保持2～5h。

75、在步骤(1)中，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的浓度为10～25g/l。本技术通过降低该浓度能够降低不溶性微粒，提高复溶性；再结合退火，检项更好，并且开裂率降到很低。

76、优选地，在步骤(1)中，所述溶解为手动搅拌溶解、磁力搅拌溶解或静置溶解。

77、优选地，在步骤(1)中，所述硫酸多黏菌素b中间体溶液的ph值为5.0～7.0。

78、优选地，在步骤(2)中，所述滤膜的孔径为0.22μm。

79、优选地，在预冻阶段，所述冷冻的温度为-40～-50℃。

80、优选地，在预冻阶段，所述冷冻的时间为3～4小时。

81、优选地，在预冻阶段，升温退火至-6℃～-3℃，维持2～3小时；

82、优选地，在预冻阶段，降温至-40～-50℃，维持3～4小时；

83、优选地，在预冻阶段，降温/升温速率为0.3～5℃/min。

84、优选地，在升华干燥阶段，真空度为12～20pa；

85、优选地，在升华干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

86、优选地，在升华干燥阶段，升温至-15～-5℃，在此温度保持15～20h。

87、优选地，在解析干燥阶段，真空度为12～20pa；

88、优选地，在解析干燥阶段，升温速率为0.5～2℃/min；

89、优选地，在解析干燥阶段，升温至25～35℃；在此温度保持3～4h。

90、本发明涉及的硫酸多黏菌素b冻干制剂的辅料仅为注射用水，无其他辅料。

91、本品现有技术中公开的冻干中间体溶液浓度通常≥50g/l，而本发明涉及的中间体溶液浓度仅为10～45g/l，为低浓度中间体溶液冻干制剂。本发明的硫酸多黏菌素b冻干制剂不溶物微粒显著降低，稳定性良好。特别是还显著降低了产品开裂率及减少了复溶时间。

92、本发明中的硫酸多黏菌素b冻干制剂灌装时可达到10mm～15mm的最佳高度，增加了冻干溶液的传热面积，且减小了灌装误差。

93、本发明的工艺无需严格控制真空度，可以在较大范围的真空度内实现所述的技术效果。