三种抗肿瘤的靶向联用药物组合及其应用的制作方法

本发明涉及医药，特别涉及三种抗肿瘤的靶向联用药物组合及其应用。

背景技术：

1、奥希替尼（azd-9291）是一种高效选择性egfr突变体抑制剂，也是治疗肺癌的一种靶向治疗药物，其主要作用是通过抑制肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。现有技术中，奥希替尼是针对非小细胞肺癌(nsclc)合并有egfr突变的这类病人，常规选择的三代egfr-tki类的药物。目前egfr-tki类的药物，已经广泛应用于一线和二线，通常在发现一代药物产生耐药之后、出现t790m突变时，再用奥希替尼进行联合治疗。但是临床发现，使用奥希替尼到一定的时间后也会产生耐药问题，现有临床数据显示奥希替尼的耐药时间一般是一年半左右。奥希替尼的耐药问题是一个复杂且正在研究的领域，现有研究得到的奥希替尼的耐药机制主要包括egfr依赖型（如egfr c797s突变）和egfr非依赖型如旁路活化或组织类型转化等。然而，目前已知的耐药机制只是“冰山一角”，近50%患者的耐药机制仍然未知，且对耐药后的治疗反应不佳。

2、egfr激酶激活突变存在于 10~15%的白种人和50%的东亚非小细胞肺癌患者中，这些激活突变导致组成性配体非依赖性受体激活并促进细胞存活和增殖。针对egfr耐药的tkis靶向药彻底改写了 egfr 突变型 nsclc 患者的诊疗格局，但大多数使用tkis患者会在治疗不久后产生耐药。为了解决奥希替尼的耐药问题，新一代疗法正在研究中。例如，第四代egfr tki如bbt-176和blu-945等，这些新药物对包括t790m和c797s在内的egfr突变具有增强的活性，但是还需要进一步研究其作用机制和疗效。

3、现有技术中的抗肿瘤靶向联合使用的药物种类繁多，具体药物的选择取决于肿瘤类型、基因突变情况、患者的身体状况等多个因素。例如，贝伐珠单抗可与其他化疗药物联合使用，以增强对结直肠癌或非小细胞肺癌的治疗效果。同时，单抗类药物如曲妥珠单抗也可以与其他药物联合，提高对乳腺癌和胃癌的治疗效果。但是，目前两种抗肿瘤靶向药物的联合使用，无法解决靶向药物奥希替尼的耐药性问题。

4、现有技术中的bemcentinib（比美替尼）是一种具有口服活性和高度选择性的axl抑制剂，但是，仅仅单一使用bemcentinib时，其针对第三代egfr-tki奥希替尼耐药的抑制效果不稳定，而且成本较高。因此，如何解决第三代egfr-tki奥希替尼耐药，是目前治疗非小细胞肺癌(nsclc)等肿瘤类疾病的过程中，制约疗效所面临的严峻问题。

5、现有技术中，表观遗传指dna、rna、组蛋白等遗传物质修饰的改变，这些修饰的变化不涉及碱基的变化，有别于经典遗传学的范畴，因此称之为表观遗传。表观遗传的修饰调控涉及许多细胞过程，包括凋亡，细胞周期，细胞生长和分化，并且与癌症的发生和发展密切相关。

6、超级增强子（super enhancers, ses）是一种新型的基因调控元件，由一系列普通增强子簇串联而成，位于基因组的非编码区域。超级增强子具有典型的表观遗传学特征，包括高水平的组蛋白修饰（如h3k27ac）、大量的转录因子和辅因子（如brd4、中介体复合物等）的募集，以及染色质开放状态和3d染色质缩合物形成的特征。相比于普通增强子，超级增强子跨度范围更大，可达8~20 kb，甚至偶尔会重建dna序列长度超过100 kb的表观基因组景观。这些大型表观基因组景观表现出优越的基因表达结构，决定了超级增强子具有强大的基因调控功能。ses在多种生物过程中发挥着重要的作用，例如胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生等。它们可以驱动特定的基因表达，控制细胞命运和特征，并影响转录。因此，超级增强子已经成为肿瘤领域的热点研究方向之一，但是，目前尚未见到将其应用于耐药性的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，针对现有技术的无法较好的解决第三代egfr-tki奥希替尼耐药问题的不足，提供三种抗肿瘤的靶向联用药物组合及其应用，均靶向作用于axl靶点，联合靶向抑制超级增强子激活axl靶点，能够较好的解决奥希替尼耐药，从而解决上述技术问题。

2、本发明为达到上述目的，所采用的技术方案是：

3、一种抗肿瘤的靶向联用药物组合，其特征在于，其是联合使用的超级增强子抑制剂jq1与奥希替尼，使用比例为：超级增强子抑制剂jq1：奥希替尼=0.1~10：1；二者联合同时使用，使用剂量为jq1 10μm联合奥希替尼1μm，通过调控myc癌基因的转录、同时靶向抑制超级增强子激活axl靶点，以对抗奥希替尼的耐药。

4、所述超级增强子抑制剂jq1与奥希替尼联合使用在制备治疗抗肿瘤靶向药物中的用途。

5、另一种抗肿瘤的靶向联用药物组合，其特征在于，其是联合使用的超级增强子抑制剂thz1与奥希替尼，先使用超级增强子抑制剂thz1、再使用与奥希替尼，二者的使用比例为：超级增强子抑制剂jq1或thz1：奥希替尼=0.1~10：1，同时靶向抑制超级增强子激活axl靶点，以对抗奥希替尼的耐药。

6、所述超级增强子抑制剂thz1与奥希替尼联合使用在制备治疗抗肿瘤靶向药物中的用途。

7、另一种抗肿瘤的靶向联用药物组合，其特征在于，其是联合使用的axl抑制剂比美替尼bemcentinib与奥希替尼，先使用axl抑制剂比美替尼bemcentinib、再使用与奥希替尼，二者的用量比例为：比美替尼bemcentinib：奥希替尼=（0.1~10）μmol/l：1μmol/l；其中的axl抑制剂比美替尼bemcentinib抑制耐药的h1975细胞增殖，将比美替尼bemcentinib作为逆转nsclc细胞奥希替尼耐药的作用靶点，二者联用后，联合抑制axl靶点，显著增强抑制耐药的h1975细胞侵袭，并联合抑制egfr l858r/t790突变或egfr 19del的非小细胞肺癌细胞增殖，对抗奥希替尼的耐药。

8、所述axl抑制剂比美替尼bemcentinib与奥希替尼联合使用在制备治疗抗肿瘤靶向药物中的用途。

9、与现有技术相比，本发明提供三种抗肿瘤的靶向联用药物组合及其应用，其有益效果至少包括：

10、1、本发明通过三种药物组合形成小分子axl联合抑制剂，结合其联用方法、比例，使其均能靶向抑制超级增强子激活axl靶点，以对抗奥希替尼的耐药。本发明针对奥希替尼耐药的关键机制之一的axl靶点，并且超级增强子激活该axl靶点，从而使联合使用的axl抑制剂、超级增强子抑制剂jq1或超级增强子抑制剂thz1能够联合靶向作用于axl靶点，对抗奥希替尼的耐药，可以取得较好的抗肿瘤治疗效果。

11、2、本发明通过对联合抑制剂作用机制、成分、配比及联用方法的同步改进，使该联合抑制剂中的axl抑制剂比美替尼bemcentinib能抑制耐药的h1975细胞增殖显著，将比美替尼bemcentinib作为逆转nsclc细胞第三代egfr-tki奥希替尼耐药的作用靶点，二者联用后，显著增强抑制耐药的h1975细胞侵袭，抑制肿瘤患者的第三代egfr-tki耐药；使疗效显著提升，缩短患者治疗周期短，降低综合治疗成本。

12、3、本发明采用的axl（又名 ark，ufo和tyro-7）属于tam家族受体酪氨酸激酶的成员，是一种跨膜蛋白。编码axl的基因位于19号染色体q13.2， axl蛋白组成包括细胞外、跨膜和细胞内结构域，其中细胞外结构由两个免疫球蛋白（ig）样重复序列和两个类似于神经细胞粘附分子（fn）的ⅲ型纤连蛋白样重复序列组成，胞内结构为酪氨酸激酶样结构。

13、4、本发明提供的三种靶向联用药物组合的应用，能够将axl作为促进nsclc奥希替尼耐药细胞侵袭性的作用靶点，联合axl抑制剂能显著增强抑制耐药的h1975细胞增殖，二者相互协同，能够较好的克服耐药性，缩短治疗周期，提高治疗效果。

14、上述是发明技术方案的概述，以下结合附图具体实施方式，对本发明做进一步说明。