三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物及其制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及3种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物及其制备方法。

背景技术：

1、将多种天然骨架结构及功能性官能团集成于一个分子，已成为当今有机合成研究领域的热点。香豆素和二氢吡唑类化合物分别具有苯并吡喃酮和双氮杂环的天然结构骨架，广泛存在于各种天然产物中，具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌等多种生理和药理活性。羟基为功能性官能团，将其引入化合物中，可以显著提高抗氧化等生理和药理活性。所以将香豆素、二氢吡唑和羟基集成于一个分子，能够开发出生理和药理活性性能更高的新型化合物，然而迄今为止，国内外关于将香豆素、二氢吡唑和羟基集成于一个分子的化合物及合成鲜有报道。因此有必要开展含羟基二氢吡唑基香豆素化合物的合成。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物及其制备方法，以7-羟基香豆素为原料，通过7位羟基酯化、7位乙酰氧基fries重排、8位乙酰基羟醛缩合、羟基保护、苯肼环化和脱保护六步反应合成3种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物。

2、为实现上述目的，本申请是通过以下技术方案实现的：

3、三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物，其结构式分别为：

4、

5、上述三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其反应方程式为：

6、

7、包括以下步骤：

8、1)在反应瓶中，依次加入7-羟基香豆素和乙酸酐，加热回流反应1～4h，反应结束后，将反应混合物倾入冰水中析出白色固体，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到白色粒状固体化合物1；

9、2)在反应瓶中，加入提前混合均匀的化合物1和无水三氯化铝，并以干燥管封于瓶口，于140～180℃的油浴中反应1～4h，反应结束后冷至室温，以酸溶液酸化，再回流0.5～2h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到白色粉状固体化合物2；

10、3)在反应瓶中，依次加入化合物2、芳香醛、溶剂和催化剂，加热回流反应3～8h，反应结束后冷至室温，抽滤得到固体，乙醇洗涤，干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到化合物3；

11、4)在反应瓶中，依次加入化合物3、溶剂和催化剂，加热回流反应10～60min，之后加入氯化苄，继续加热回流反应4～8h，反应结束后趁热过滤，滤液冷却至室温，抽滤得到固体，乙醇洗涤，洗涤、干燥，得到化合物4；

12、5)在反应瓶中，依次加入化合物4、苯肼、溶剂和催化剂，加热回流反应2～6h，反应结束后冷至室温，减压蒸除大部分溶剂，冷却后加入冰水，以二氯甲烷萃取，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，以无水mgso4干燥，过滤、减压蒸除溶剂，采用硅胶柱层析分离得到化合物5；

13、6)在反应瓶中，依次加入化合物5和溶剂，冷至-5～5℃，在氮气保护下将含有ticl4的无水二氯甲烷逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10～15h，反应结束后，加入溶剂淬灭反应，减压蒸除溶剂，采用硅胶柱层析分离得到化合物6。

14、优选的，步骤1)中，乙酸酐即为溶剂也为反应物，7-羟基香豆素和乙酸酐摩尔比为1：(3～7)。

15、优选的，步骤2)中，化合物1和无水三氯化铝摩尔比为1：(1～3)，酸为三氟乙酸、乙酸或盐酸的一种，酸溶液的浓度为5％～20％。

16、优选的，步骤3)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，催化剂为哌啶、二乙胺、三乙胺、吡啶或二异丙基胺的一种，化合物2、芳香醛和催化剂摩尔比为1：(1～1.5)：(0.03～0.1)。

17、优选的，步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种，化合物3、氯化苄和催化剂摩尔比为1：(1～1.2)：(1～2)。

18、优选的，步骤5)中，乙酸即为溶剂也为反应物，化合物4和苯肼摩尔比为1：(1～1.2)。

19、优选的，步骤6)中，溶剂为无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中的一种，淬灭溶剂为甲醇或乙醇中的一种，化合物5和ticl4催化剂摩尔比为1：(2～5)。

20、本发明的有益效果是：

21、本技术方案以7-羟基香豆素为原料，首先通过酯化反应制得7-乙酰氧基香豆素；第二步，采用fries重排反应合成7-羟基-8-乙酰基香豆素；第三步，通过羟醛缩合反应获得香豆素基查尔酮化合物；第四步，采用羟基保护反应制备苄基保护的香豆素基查尔酮化合物；第五步，采用环化反应制备苄基保护的二氢吡唑基香豆素化合物；最后通过脱保护反应合成3种含羟基二氢吡唑基香豆素化合物，具有潜在应用价值。

技术特征：

1.三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物，其特征在于，其结构式分别为：

2.三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，其反应方程式为：

3.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，乙酸酐即为溶剂也为反应物，7-羟基香豆素和乙酸酐摩尔比为1：(3～7)。

4.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物1和无水三氯化铝摩尔比为1：(1～3)，酸为三氟乙酸、乙酸或盐酸的一种，酸溶液的浓度为5％～20％。

5.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，催化剂为哌啶、二乙胺、三乙胺、吡啶或二异丙基胺的一种，化合物2、芳香醛和催化剂摩尔比为1：(1～1.5)：(0.03～0.1)。

6.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种，化合物3、氯化苄和催化剂摩尔比为1：(1～1.2)：(1～2)。

7.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤5)中，乙酸即为溶剂也为反应物，化合物4和苯肼摩尔比为1：(1～1.2)。

8.根据权利要求2所述的三种含羟基8-二氢吡唑基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，步骤6)中，溶剂为无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中的一种，淬灭溶剂为甲醇或乙醇中的一种，化合物5和ticl4催化剂摩尔比为1：(2～5)。

技术总结本发明属于有机合成领域，具体涉及三种含羟基8‑二氢吡唑基香豆素化合物及其制备方法，三种含羟基8‑二氢吡唑基香豆素化合物，其结构式分别为：本技术方案以7‑羟基香豆素为原料，通过酯化反应制得7‑乙酰氧基香豆素；采用Fries重排反应合成7‑羟基‑8‑乙酰基香豆素；通过羟醛缩合反应获得香豆素基查尔酮化合物；采用羟基保护反应制备苄基保护的香豆素基查尔酮化合物；采用环化反应制备苄基保护的二氢吡唑基香豆素化合物；最后通过脱保护反应合成3种含羟基二氢吡唑基香豆素化合物，具有潜在应用价值。技术研发人员：席高磊,陈芝飞,杜佳,李蕾,王清福,赵永振,芦昶彤,魏明杰,王泽宁,张榴可,赵嘉鸣,杨柳依受保护的技术使用者：河南中烟工业有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/8/1