一种预防或治疗TP53突变双打击淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，涉及一种新的防治tp53突变双打击淋巴瘤的方法，具体涉及一种预防或治疗tp53突变双打击淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、myc基因、b细胞淋巴瘤/白血病-2基因(b-cell cll/lymphoma 2，bcl-2基因)和b细胞淋巴瘤/白血病-6基因(b-cell cll/lymphoma 6，bcl-6基因)是弥漫大b细胞淋巴瘤(diffuse large b cell lymphoma,dlbcl)常见的遗传学异常特征。而双重打击淋巴瘤(double hit lymphoma,dhl)被定义为伴有myc基因易位、bcl2或bcl6重排的高级别b细胞淋巴瘤，是一种介于弥漫大b细胞淋巴瘤和burkitt's lymphoma(bl，伯基特淋巴瘤)之间的异质性疾病。

2、myc基因易位、bcl2或bcl6重排均可加剧治疗难度，使患者预后更差。双重打击淋巴瘤对标准治疗方案耐药，一线免疫和化疗治疗的失败率很高(参见sarkozy c,traverse-glehen a,coiffifier b.double-hit and double-protein expression lymphomas:aggressive and refractory lymphomas.lancet oncol.2015nov；16(15):e555-e567.doi:10.1016/s1470-2045(15)00005-4.pmid:26545844)。而tp53突变会进一步增加双重打击淋巴瘤治疗难度，并使双重打击淋巴瘤的预后进一步恶化。

3、因此，建立新型tp53突变双重打击淋巴瘤的靶向治疗和干预策略，对于提高患者的临床疗效和预后具有重要的意义。塞利尼索(selinexor)是首个口服型选择性核输出抑制剂，获得fda批准，用于三线及以上的难治性/复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)，但是大部分患者会出现抑郁、疲乏、恶心和食欲下降的情况。

4、因此，若能开发出一种降低塞利尼索用药剂量及其毒副作用，又能增强塞利尼索对tp53突变双重打击淋巴瘤杀伤敏感性的策略是非常有意义的。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的防治tp53突变双打击淋巴瘤的方法，具体提供一种预防或治疗tp53突变双打击淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种预防或治疗tp53突变双打击淋巴瘤的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；

4、所述第一活性组分选自塞利尼索或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合；

5、所述第二活性组分选自西达本胺或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。

6、本发明开发了一种新的药物联用方式，是将塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和西达本胺(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的tp53突变双打击淋巴瘤的改善或治疗效果，本发明研究发现两种活性组分在抑制tp53突变双打击淋巴瘤时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一活性组分更显著地抑制tp53突变双打击淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。该联合用药物组合物抑制tp53突变双打击淋巴瘤发生发展的作用机制示意图如图1所示。

7、本发明首先通过tp53突变双打击淋巴瘤细胞株(tmd8细胞和toledo细胞)，证明相较于塞利尼索和西达本胺单药组，证明该联合用药物组合物能够显著抑制tp53突变双打击淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡以及诱导其周期阻滞；通过western blot实验证明了该联合用药物组合物能够通过影响pi3k/akt通路相关靶点抑制tp53突变双打击淋巴瘤细胞株的增殖并且促进凋亡；通过构建荷瘤小鼠模型证明该联合用药物组合物能够抑制成瘤过程。本发明为tp53突变双打击淋巴瘤的预防、改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

8、在本发明中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

9、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

10、所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

11、优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。

12、优选地，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。

13、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

14、第二方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗tp53突变双打击淋巴瘤的药物中的应用。

15、第三方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。

16、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制tp53突变双打击淋巴瘤细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究tp53突变双打击淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。

17、第四方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。

18、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导tp53突变双打击淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究tp53突变双打击淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。

19、第五方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞周期阻滞剂中的应用。

20、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导tp53突变双打击淋巴瘤细胞周期阻滞的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究tp53突变双打击淋巴瘤细胞生长、周期和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的周期阻滞剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞周期阻滞剂中的应用。

21、第六方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备tp53突变双打击淋巴瘤细胞pi3k/akt信号通路抑制剂中的应用。

22、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制tp53突变双打击淋巴瘤细胞中pi3k/akt信号通路的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究tp53突变双打击淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗tp53突变双打击淋巴瘤的药物等。

23、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

24、本发明开发了一种新的药物联用方式，是将塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和西达本胺(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的tp53突变双打击淋巴瘤的改善或治疗效果，本发明研究发现两种活性组分在抑制tp53突变双打击淋巴瘤时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一活性组分更显著地抑制tp53突变双打击淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。