一种托拉塞米注射液的制备方法与流程

本发明属于医药化工，涉及一种托拉塞米注射液的制备方法。

背景技术：

1、托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂，托拉塞米有利尿、排na+和排c1-作用，但不显著改变肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡。作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的na+、k+、2c1-同向转运体系，抑制cl-和na+的重吸收，使管腔液nacl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的nacl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿na+，cl-和水的排泄增加，人体研究也证实该品作用于该部位，对肾单元其他部位的影响尚不明确，该品的抗高血压机制与其他利尿剂一样尚未完全了解，可能是由于其降低了总外周阻力。

2、专利公开号cn112168776a的中国发明专利公布了一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法，该发明提供了高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，主要包括：量取一定量的注射用水，水温控制在30-65℃；依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇和氢氧化钠，搅拌均匀；加入托拉塞米，搅拌至完全溶解；用氢氧化钠溶液调节ph值至8.5-9.5，加水定容至全量；过滤，得到托拉塞米注射液，然而其没有考虑到，托拉塞米注射液制备方法中的一些工艺对产品的相关物质和ph值的影响。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种托拉塞米注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：

2、s1:称取配制总量50-80％的注射用水，将聚乙二醇400、1％氢氧化钠溶液加入至注射用水中搅拌混合均匀，使药液煮沸15min，冷却使药液降温至40℃～70℃，优选的，称取配制总量70％的注射用水；

3、s2:开启氮气并在配液过程中持续充氮气，向药液中加入氨丁三醇，搅拌溶解后再加入托拉塞米，保温至溶解，保温至溶解的温度为40～70℃，且保温时间为4h，降温至20～30℃，用1％氢氧化钠溶液调节药液ph值至9.0～9.5，补加注射用水至全量，搅拌至药液均匀；

4、s3:取样检测溶解氧；

5、s4:除菌过滤；

6、s5:灌装熔封；

7、s6:检漏；灯检；包装。

8、作为改进，托拉塞米溶解后2h内降温至20～30℃，补加注射用水至全量后，继续搅拌15min；

9、s1步骤开始到s2步骤结束时间不超过8h；

10、s2步骤结束到s4步骤结束不超过10h；

11、s2步骤后到s5步骤前存放时间不超过12h。

12、作为进一步改进，所述搅拌采用磁力搅拌，以20～30hz进行磁力搅拌。

13、作为进一步改进，s3取样检测溶解氧具体包括：控制溶解氧含量不超过3mg/l，若溶解氧含量超过3mg/l，则继续充入氮气至溶解氧含量不超过3mg/l。

14、作为进一步改进，s4除菌过滤具体包括：使用0.2μm聚四氟乙烯材质滤膜或0.2μm聚醚砜材质滤膜过滤，过滤压力控制在不超过0.20mpa，过滤温度控制在20～30℃之间，优选的，使用0.2μm聚醚砜材质滤膜过滤。

15、作为进一步改进，s5灌装熔封具体包括：药液灌装至2ml或5ml中硼硅玻璃安瓿中,灌装前后持续充氮气，熔封时选用氢气、氧气为熔封介质，采用氢氧发生器提供气源，灌装熔封的速度控制在不超过250支/min。

16、作为进一步改进，生产组件采用玻璃材质、不锈钢材质容器与硅胶管道。

17、作为进一步改进，s6步骤具体包括：

18、检漏：用亚甲基蓝溶液对灌装熔封后的样品检漏，负压检漏参数为15min，-80kpa，正压检漏参数为15min，100kpa，检漏完毕后，剔除全部色水侵入样品及破损安瓿，将检漏产品集中存放在一起，填好物料卡，25℃以下保存，移交给灯检工序；

19、灯检：对检漏产品进行灯检，将破损、泡头、尖头、弯头、焦头不良品挑出，将装量不合格、黑点、可见异物等不合格品挑出；

20、包装：将贴签后的产品装入贴有产品标签、批号的纸箱内，封箱，将封箱好的产品寄库，待成品检验合格，凭成品检验报告及成品放行审核单填写入库单，办理入库。

21、本发明另一方面提供了一种托拉塞米注射液，所述托拉塞米注射液按质量份数计，包括：

22、托拉塞米300-400份；

23、聚乙二醇6750-9000份；

24、氨丁三醇7.5-10份；

25、浓度为1％的氢氧化钠溶液3528-4704份；

26、注射用水60000-80000份；

27、所述注射液的溶解氧的含量不超过3mg/l。

28、本发明的有益效果在于：本发明一种托拉塞米的制备方法经工艺研究后，将配料工艺中的配料温度、空白辅料的前处理以及配料及灌封中的充氮工艺进一步优化，降低风险等级，得到优化后的自控标准；按托拉塞米注射液质量标准，经本发明提供的托拉塞米注射液的制备方法制备出的托拉塞米注射液，进行加速(40℃±2℃/75％±5％rh)和长期(25℃±2℃/60％±5％rh)稳定性考察，经加速3个月和长期6个月稳定性考察后，各项目检验结果均符合质量标准规定；加速6个月样品中，自制样品与原研样品趋势一致。

技术特征：

1.一种托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，托拉塞米溶解后2h内降温至20～30℃，补加注射用水至全量后，继续搅拌15min；

3.根据权利要求1所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，所述搅拌采用磁力搅拌，以20～30hz进行磁力搅拌。

4.根据权利要求1所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，s3取样检测溶解氧具体包括：控制溶解氧含量不超过3mg/l，若溶解氧含量超过3mg/l，则继续充入氮气至溶解氧含量不超过3mg/l。

5.根据权利要求4所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，s4除菌过滤具体包括：使用0.2μm聚四氟乙烯材质滤膜或0.2μm聚醚砜材质滤膜过滤，过滤压力控制在不超过0.20mpa，过滤温度控制在20～30℃之间，优选的，使用0.2μm聚醚砜材质滤膜过滤。

6.根据权利要求5所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，s5灌装熔封具体包括：药液灌装至2ml或5ml中硼硅玻璃安瓿中,灌装前后持续充氮气，熔封时选用氢气、氧气为熔封介质，采用氢氧发生器提供气源，灌装熔封的速度控制在不超过250支/min。

7.根据权利要求1所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，生产组件采用玻璃材质、不锈钢材质容器与硅胶管道。

8.根据权利要求1所述的托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，s6步骤具体包括：

9.一种托拉塞米注射液，其特征在于，所述托拉塞米注射液按质量份数计，包括：

技术总结本发明提供一种托拉塞米注射液的制备方法，包括：S1:称取配制总量50‑80％的注射用水，将聚乙二醇400、1％氢氧化钠溶液加入至注射用水中搅拌混合均匀，使药液煮沸15min，冷却使药液降温至40℃～70℃；S2:开启氮气并在配液过程中持续充氮气，向药液中加入氨丁三醇，搅拌溶解后再加入托拉塞米，保温至溶解，保温至溶解的温度为40～70℃，且保温时间为4h，降温至20～30℃，用1％氢氧化钠溶液调节药液pH值至9.0～9.5，补加注射用水至全量，搅拌至药液均匀，有益效果在于：将配料工艺进一步优化，降低风险等级，得到优化后的自控标准；经加速3个月和长期6个月稳定性考察后，各项目检验结果均符合质量标准规定；加速6个月样品中，自制样品与原研样品趋势一致。技术研发人员：周文,朱天泽,高雄英受保护的技术使用者：湖南赛隆药业（长沙）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/9