吡嗪多聚体衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，具体涉及吡嗪多聚体衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，是严重危害人类健康的疾病，亦是导致人类死亡的第二罪魁涡首。肿瘤细胞的典型特征为凋亡受阻、恶性增殖。因此，寻找能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞恶性增殖的药物是治疗肿瘤的重要手段。尽管新的抗肿瘤技术如免疫治疗、细胞治疗等不断兴起，但是小分子抗肿瘤药物仍然是治疗肿瘤的重要基石。

2、吡嗪，分子式为c4h4n2，化学名称为pyrazine，结构式如下：

3、

4、吡嗪是药物中常见的杂环结构，1，4位含两个氮杂原子的六元杂环化合物。熔点54℃，沸点115～116℃(768毫米汞柱)，液态的相对密度1.0311(61/4℃)。吡嗪具有与吡啶类似的气味。溶于水、乙醇、乙醚等。吡嗪是一个很弱的碱，常用作医药中间体，香精、香料中间体。此外，吡嗪还常常作为含氮杂环类中性配体被用来构筑晶态材料。

技术实现思路

1、为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一组吡嗪多聚体衍生物。

2、本发明的目的之二在于提供上述吡嗪多聚体衍生物的制备方法。

3、本发明的目的之三在于提供吡嗪多聚体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

5、一组吡嗪多聚体衍生物，包括具有式ⅰ或式ⅱ所示结构的化合物：

6、

7、式中，r1、r2各自独立地选自h、饱和或不饱和的具有1～10个碳原子的烃基中的任意一种；linker选自饱和或不饱和的具有1～10个碳原子的烃基、含有取代基或不含取代基的具有4～24个环原子的芳基、1,1'-二茂铁基中的任意一种；所述取代基选自饱和或不饱和的具有1～10个碳原子的烃基、具有1～10个碳原子的烷氧基、羰基、具有4～24个环原子的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基中的任意一种。

8、优选的，式中，r1、r2各自独立地选自h、具有1～5个碳原子的直链或者支链烷基中的任意一种；linker选自含有取代基或不含取代基的苯基、联苯基、萘基、三苯基、芴基、1,1'-二茂铁基中的任意一种；所述取代基选自具有1～5个碳原子的烷氧基、羰基、具有4～24个环原子的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基中的任意一种。

9、更优选的，式中，r1为氢、甲基、乙基中的任意一种，r2为氢、甲基中的任意一种，linker选自含有取代基或不含取代基的苯基、联苯基、萘基、1,1'-二茂铁基中的任意一种：所述取代基选自甲氧基、醛基、3-乙基-2-乙酰吡嗪基中的任意一种。

10、进一步地，所述的吡嗪多聚体衍生物包括化合物pyd1,pyd2,pyd3,pyd4,pyd5,pyd6,pyd7,pyd8,pyd9,pyd10,pyd11,pyt3,pyt4中的任意一种；优选为pyd4或pyt4；化合物pyd1～pyd11,pyt3,pyt4分别为具有如下所示结构的化合物：

11、

12、上述吡嗪多聚体衍生物在药学上可接受的盐。

13、进一步地，所述的药学上可接受的盐的阴离子为无机阴离子或有机阴离子；无机阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或磷酸氢根；有机阴离子为乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根或葡萄糖酸根。

14、上述吡嗪多聚体衍生物的制备方法，为如下方法：

15、上述制备方法的具体步骤为：称取不同的取代2-乙酰吡嗪和不同的芳香二醛或者均苯三甲醛，加入水，再加入十二烷基三甲基溴化铵dtab，搅拌形成乳浊液，最后加入碳酸钾，常温搅拌；反应物用水和二氯甲烷反复萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到目标化合物。

16、进一步地，所述的取代2-乙酰吡嗪选自3-甲基-2-乙酰吡嗪、3-乙基-2-乙酰吡嗪和3,5-二甲基-2-乙酰吡嗪中的任意一种。

17、进一步地，所述的芳香二醛选自对苯二甲醛、间苯二甲醛、邻苯二甲醛、4,4'-联苯基二甲醛、2,6-萘二甲醛、2,5二甲氧基对苯二甲醛、1,1'-二茂铁二甲醛中的任意一种。

18、进一步地，所述的取代2-乙酰吡嗪和芳香二醛或者均苯甲醛的摩尔比为2～3：1。

19、进一步地，所述的芳香二醛或者均苯甲醛、水、dtab、碳酸钾的配比为1mmol：10ml：0.15mmol：1mmol。

20、进一步地，所述的常温反应的时间为3±1小时。

21、上述吡嗪多聚体衍生物以及它们在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的应用为如下应用中任意一种或多种：

22、i.在制备治疗胃癌的药物中的应用；

23、ii.在制备治疗卵巢癌的药物中的应用；

24、iii.在制备治疗的乳腺癌药物中的应用。

25、进一步地，所述的治疗胃癌的药物为具有促进胃癌细胞凋亡作用的药物

26、进一步地，所述的治疗卵巢癌的药物为具有促进卵巢癌细胞凋亡作用的药物。

27、进一步地，所述的抗肿瘤药物通过拮抗jak1,jak2,stat1,gli1,mcl1,xiap,yap1,bcl-2,bcl-xl,c-myc蛋白表达抑制肿瘤细胞增殖。

28、进一步地，应用i为：pyd2,pyd3,pyd4,pyd5,pyd6,pyd7,pyd8,pyd9,pyd11,pyt3,pyt4，优选pyd4,pyt3,pyt4中的任意一种在制备治疗胃癌的药物中的应用。

29、进一步地，应用ii为：pyd1,pyd2,pyd3,pyd4,pyd6,pyd9,pyd10,pyt3,pyt4，优选pyd4,pyt3,pyt4中的任意一种在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。

30、进一步地，应用ii为：pyd1,pyd2,pyd3,pyd4,pyd5,pyd6,pyd8,pyd9,pyd10,pyd11,pyt3,pyt4，优选pyd4,pyt3,pyt4中的任意一种在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

31、所述抗肿瘤药物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体剂型和气雾剂型。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、颗粒剂、糖锭剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和喷雾剂。这些剂型即能用于局部或者全身给药又能用于速释或缓释给药，此类药物的给药方式有很多，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。

32、当所述抗肿瘤药物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂、混悬剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯及乙二醇酯。

33、当所述抗肿瘤药物口服给药时，可以采用常用的技术将其与可药用的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人接受的剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，适当添加辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、这趟、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。

34、所述抗肿瘤药物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。

35、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

36、本发明以吡嗪进行化学修饰，得到了一系列的新型吡嗪多聚体衍生物。通过胃癌细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌细胞体内外模型的药效学评价，发现多个新型吡嗪多聚体衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

37、本发明提供了一种全新结构的化合物，所采用的合成路线应用了绿色化学反应，更环保、更具有原料经济性。这些化合物可用于开发治疗胃癌、卵巢癌、乳腺癌的新药。