用2-羟基丙基-β-环糊精治疗高甘油三酯血症的制作方法

背景技术：

1、高甘油三酯血症是一种导致血液中存在大量甘油三酯的疾病。高甘油三酯血症发生在各种生理病症和各种疾病中，并且高甘油三酯水平与动脉粥样硬化、心脏病和胰腺炎相关。高甘油三酯血症是我们现代社会的沉重负担。临床前数据表明，2-羟丙基-β-环糊精可能对导致高甘油三酯血症疾病发展和阻止或逆转高甘油三酯血症进展的病理机制产生深远的有益影响。因此，2-羟丙基-β-环糊精可以为高甘油三酯血症提供一种新的治疗选择。

技术实现思路

1、需要针对高甘油三酯血症的安全且有效的治疗。本公开解决了这一未满足的需求。

2、本公开提供了一种治疗受试者的高甘油三酯血症的方法，该方法包括：向受试者施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精以治疗高甘油三酯血症和/或减少或预防高甘油三酯血症的症状。在一些方面，高甘油三酯血症是由以下引起：所述受试者中的高甘油三酯水平、过度饮食、肥胖、糖尿病和/或胰岛素抵抗、过量饮酒、肾衰竭、肾病综合征、遗传倾向、脂蛋白脂肪酶缺乏、溶酶体酸性脂肪酶缺乏、甲状腺功能减退、狼疮、糖原贮积病、丙泊酚和/或hiv药物。在一个方面，本公开提供了一种减少受试者中的高甘油三酯血症的症状或抑制其发展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，该治疗有效量为：(a)与施用前相比，在施用后有效地增加受试者中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平至少约10％的量μ(b)与施用前相比，在施用后有效地增加血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)至少约10％的量μ(c)与施用前相比，在施用后有效地增加abca1和/或abcg1水平至少约10％的量μ(d)约50mg/kg至约2,000mg/kgμ(e)与施用前相比，在施用后有效地降低血清甘油三酯的量至少10％的量μ或(f)它们的任何组合，从而减少高甘油三酯血症受试者的症状或抑制其发展。在一些方面，治疗有效量为约2g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精。

3、在一些方面，治疗有效量为足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.6mm至约3mm的量。在一些方面，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使受试者中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些方面，循环和/或全身水平包括血清、血浆和/或全血水平。在一些方面，该一种或多种氧化固醇选自由以下组成的组：27-羟基胆固醇和24-羟基胆固醇。在一些方面，至少约10％包含至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。

4、在一些方面，治疗有效量为有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至约40ng/ml或更大的量。在一些方面，治疗有效量为有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加到至少约40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在一些方面，一种或多种氧化固醇包括27-羟基胆固醇。在一些方面，治疗有效量为有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约100ng/ml的量。在一些方面，治疗有效量为有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约90ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。在一些方面，治疗有效量为足以将一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平维持至少24小时的量。在一些方面，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。在一些方面，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量。在一些方面，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使血清甘油三酯的量降低至少10％的量。在一些方面，治疗有效量为约50mg/kg至约2,000mg/kg。在一些方面，治疗有效量为至少约100mg/kg。在一些方面，治疗有效量为至少约250mg/kg。在一些方面，治疗有效量为至少约500mg/kg。在一些方面，治疗有效量为至少约1,000mg/kg。在一些方面，治疗有效量为至少约1,500mg/kg。在一些方面，治疗有效量为约500mg/kg至约1,500mg/kg或约800mg/kg至约1,200mg/kg。在一些方面，受试者是人个体。

5、在本发明的另一方面，施用还包括：(i)在第一时间点向受试者施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精μ以及(ii)在第二时间点向受试者施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些方面，第二时间点在第一时间点之后至少1周。在一些方面，第二时间点在第一时间点之后至少2周。在一些方面，第二时间点在第一时间点之后至少一个月。在一些方面，治疗包括减少或预防受试者中的高甘油三酯血症的进展和/或发展。在一些方面，治疗包括介导受试者中的升高的血清甘油三酯水平的消退。在一些方面，治疗导致以下中的一者或多者：a)肝酶(例如，alt、ast)水平为正常值的2/5μb)血清肌酸酐水平低于0.3mg/dlμ或c)感音神经性听力无实质性损失。在一些方面，施用通过静脉内施用进行。

6、在各个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：一定量的有效治疗受试者中的高甘油三酯血症的2-羟丙基-β-环糊精，以及药学上可接受的赋形剂。在一些方面，一种药物组合物，其包含：约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂。在一些方面，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向受试者施用药物组合物后有效地使受试者中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些方面，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向受试者施用药物组合物后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。在一些方面，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向受试者施用药物组合物后有效地使abca1和/或abcg1的水平增加至少约10％的量。在一些方面，药物组合物被配制用于单剂量施用。在一些方面，药物组合物被配制用于静脉内施用。

7、在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，其包含：(a)一个或多个容器；以及(b)本文公开的药物组合物，并且药物组合物被容纳在该一个或多个容器内。在一些方面，该试剂盒还包含(c)使用药物组合物治疗受试者中的高甘油三酯血症和/或减少或抑制受试者中的高甘油三酯血症或其症状的发展的说明书。在一些方面，该一个或多个容器中的至少一个是iv输注袋。在一些方面，该一个或多个容器包含含有药物组合物和一种或多种附加活性药物成分的单个容器。在一些方面，该一个或多个容器包含含有药物组合物的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。在一些方面，试剂盒还包含选自由以下组成的组的一个或多个附加部件：iv输注袋、导管、管材、针头、注射器、溶液以及它们的任何组合。

8、以引用的方式并入

9、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。

技术特征：

1.一种治疗受试者的高甘油三酯血症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精以治疗高甘油三酯血症和/或减少或预防高甘油三酯血症的症状。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述高甘油三酯血症是由以下引起：所述受试者中的高甘油三酯水平、过度饮食、肥胖、糖尿病和/或胰岛素抵抗、过量饮酒、肾衰竭、肾病综合征、遗传倾向、脂蛋白脂肪酶缺乏、溶酶体酸性脂肪酶缺乏、甲状腺功能减退、狼疮、糖原贮积病、丙泊酚和/或hiv药物。

3.一种减少受试者中的高甘油三酯血症的症状或抑制其发展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，所述治疗有效量为：

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在施用后将降低的血清甘油三酯水平维持在低于至少250mg/dl持续至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少一周、至少两周、至少三周或至少四周。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法包括将降低的血清甘油三酯水平维持在低于至少150mg/dl持续至少两周。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约2g至约250g的所述2-羟丙基-β-环糊精。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.6mm至约3mm的量。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是与所述施用前相比，在所述施用后有效地使所述受试者中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述循环和/或全身水平包括血清、血浆和/或全血水平。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述一种或多种氧化固醇选自由以下组成的组：27-羟基胆固醇和24-羟基胆固醇。

11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述至少约10％包括至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。

12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至约40ng/ml或更大的量。

13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为有效地使一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加到至少约40ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。

14.如权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述一种或多种氧化固醇包括27-羟基胆固醇。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量为有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约100 ng/ml的量。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述治疗有效量为有效地使27-羟基胆固醇的循环和/或全身水平增加到至少约90ng/mg总循环和/或全身胆固醇的量。

17.如权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为足以将所述一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平维持至少24小时的量。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为与所述施用前相比，在所述施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为与所述施用前相比，在所述施用后有效地使abca 1和/或abcg 1的水平增加至少约10％的量。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为与所述施用前相比，在所述施用后有效地使血清甘油三酯的量降低至少10％的量。

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约50mg/kg至约2,000mg/kg。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述治疗有效量为至少约100mg/kg。

23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述治疗有效量为至少约250mg/kg。

24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少约500mg/kg。

25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少约1,000mg/kg。

26.如权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少约1,500mg/kg。

27.如权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约500mg/kg至约1,500mg/kg。

28.如权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约800mg/kg至约1,200mg/kg。

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人个体。

30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括：(i)在第一时间点向所述受试者施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(ii)在第二时间点向所述受试者施用治疗有效的第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述第二时间点在所述第一时间点之后至少1周。

32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述第二时间点在所述第一时间点之后至少2周。

33.如权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述第二时间点在所述第一时间点之后至少一个月。

34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少或预防所述受试者中的高甘油三酯血症的进展和/或发展。

35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗包括介导所述受试者中的升高的血清甘油三酯水平的消退。

36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致以下中的一者或多者：

37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用通过静脉内施用进行。

38.一种药物组合物，所述药物组合物包含：一定量的有效治疗受试者中的高甘油三酯血症的2-羟丙基-β-环糊精，以及药学上可接受的赋形剂。

39.一种药物组合物，所述药物组合物包含：约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂。

40.如权利要求38或39所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地使所述受试者中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。

41.如权利要求38至40中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。

42.如权利要求38至41中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地使abca 1和/或abcg 1的水平增加至少约10％的量。

43.如权利要求38至42中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地使血清甘油三酯的量降低至少10％的量。

44.如权利要求38至43中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地将降低的血清甘油三酯水平维持在低于至少250mg/dl持续至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少一周、至少两周、至少三周或至少四周的量。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述受试者施用所述药物组合物后有效地将降低的血清甘油三酯水平维持在低于至少150 mg/dl持续至少两周的量。

46.如权利要求38至45中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于单剂量施用。

47.如权利要求38至46中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于静脉内施用。

48.一种试剂盒，其包含：

49.如权利要求48所述的试剂盒，所述试剂盒还包含(c)使用所述药物组合物治疗受试者中的高甘油三酯血症和/或减少或抑制受试者中的高甘油三酯血症或其症状的发展的说明书。

50.如权利要求48或49所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个是iv输注袋。

51.如权利要求48至50中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器包含含有所述药物组合物和一种或多种附加活性药物成分的单个容器。

52.如权利要求48至50中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器包含含有所述药物组合物的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。

53.如权利要求48至52中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含选自由以下组成的组的一个或多个附加部件：iv输注袋、导管、管材、针头、注射器、溶液以及它们的任何组合。

技术总结本文公开了通过向受试者施用治疗有效量的2‑羟丙基‑β‑环糊精来治疗高甘油三酯血症的方法。在一些情况下，所述治疗有效量是与所述施用前相比，在所述施用后有效地使血清甘油三酯的量降低至少10％的量。技术研发人员：杰森·卡姆受保护的技术使用者：贝伦治疗公益公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29