用于治疗听力疾病的4-苯基-四氢吡啶衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及用于治疗听力疾病的4-苯基-四氢吡啶衍生物，特别是用于治疗单侧或双侧感觉神经性听力损失和/或治疗单侧或双侧耳蜗突触病、任选地与单侧或双侧耳鸣相结合的单侧或双侧耳蜗突触病的4-苯基-四氢吡啶衍生物。本发明还涉及允许经鼓室施用4-苯基-四氢吡啶衍生物的药物组合物，并涉及用于治疗听力疾病的所述药物组合物、特别是用于治疗单侧或双侧感觉神经性听力损失和/或治疗单侧或双侧耳蜗突触病、任选地与单侧或双侧耳鸣相结合的单侧或双侧耳蜗突触病的所述药物组合物。

背景技术：

0、发明背景

1、在听力疾病中，感觉神经性听力损失(snhl)是最常见的永久性听力损失类型，占已报告的听力损失的约90％。在大多数情况下，snhl是由衰老(老年性耳聋)或暴露于过高的噪音水平或耳毒性化学物质诱发的，导致内毛细胞和外毛细胞受损，从而导致短暂性或永久性听力损失(听力阈值增加)。目前尚无可用于snhl的药物治疗，听力医疗设备(如助听器或人工耳蜗)是帮助患者听到声音的唯一解决方案。

2、除了破坏耳蜗毛细胞外，过度暴露于噪音还会导致螺旋神经节神经元内毛细胞与听觉神经纤维之间的突触连接中断，即所谓的兴奋性毒性。然后，断开连接的螺旋神经节神经元会随着时间的推移逐渐死亡和消失。其后果是耳蜗突触病，这可能是听力损失的隐性形式或与听力损失有关。患有耳蜗突触病的患者具有噪声下言语可懂度缺陷。此外，耳蜗突触病通常与耳鸣和/或听觉过敏的发生有关。然而，目前还没有可用于治疗耳蜗突触病的方法。

3、因此，本发明的目的在于提供用于治疗听力疾病如听力损失、耳蜗突触病和耳鸣的方法，特别地所述听力损失是感觉神经性听力损失。

4、现有技术中，wo9848802描述了四氢吡啶衍生物在制备用于治疗如多发性硬化症等诱发脱髓鞘的疾病的药物中的用途。然而，现有技术中没有任何证据表明4-苯基-四氢吡啶衍生物能够导致听力功能的改善。

5、然而，本发明的发明人出人意料地发现，4-苯基-四氢吡啶衍生物如paliroden和xaliproden导致听力功能的改善、静音下言语可懂度的改善、噪音下言语可懂度的改善并在噪音暴露后表现出听性脑干反应(abr)阈值偏移减少的有益效果。

技术实现思路

1、本发明涉及用于治疗对象的听力疾病的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中式(i)为：

2、

3、其中

4、r1为卤素原子、cf3基团、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；

5、r2和r3独立地为氢原子或(c1-c3)烷基；并且

6、a为：

7、-经取代基x取代的苯基自由基，其中x为：

8、(a)选自(c3-c6)环烷基、(c3-c6)环烷基甲基、(c3-c6)环烷氧基、(c3-c6)环烷基氨基和环己烯基的基团；或

9、(b)选自苯基、苯甲基、苯甲酰基、苯氧基、苯氨基、n-(c1-c3)烷基-苯氨基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基的基团；或

10、-1-萘基自由基或2-萘基自由基，其未经取代或者在5-、6-、7-和/或8-位经一个或两个羟基、一个或两个(c1-c4)烷氧基或6,7-亚甲二氧基取代。

11、优选地，r1为cf3基团。

12、优选地，r2和r3中的至少一个为氢原子，更优选地r2和r3各自为氢原子。

13、优选地，a为联苯自由基或未经取代的2-萘基自由基。

14、优选地，所述盐为式(i)的化合物的盐酸盐或富马酸盐。

15、有利地，所述化合物通过口服途径或经鼓室途径施用于对象。更有利地，所述化合物通过口服途径或经鼓室途径施用于对象，其中经鼓室途径施用在于通过穿过耳膜的针头在耳膜和圆窗之间进行注射。甚至更有利地，所述化合物经鼓室途径施用于对象，其中经鼓室途径施用在于通过穿过耳膜的针头在耳膜和圆窗之间进行注射。

16、有利地，所述化合物经鼓室途径施用，剂量范围为10μg至400mg，每月一次至每12个月一次。优选地，所述经鼓室途径施用在于通过穿过耳膜的针头在耳膜和圆窗之间进行注射。

17、优选地，听力疾病选自单侧或双侧听力损失、单侧或双侧耳鸣、单侧或双侧听觉过敏、隐性听力损失如与正常阈值相关的耳蜗突触病、言语可懂度缺陷、单侧或双侧暂时性听觉阈值偏移、中枢听觉处理障碍、单侧或双侧听觉重振(audirary auditory)、听神经瘤、单侧耳聋、兴奋性毒性、耳毒性如药物诱发的耳毒性、及其任意组合。更优选地，听力疾病选自单侧或双侧听力损失如单侧或双侧感觉神经性听力损失、单侧或双侧耳鸣、单侧或双侧听觉过敏、隐性听力损失如与正常阈值相关的耳蜗突触病和言语可懂度缺陷。

18、优选地，听力疾病为单侧或双侧感觉神经性听力损失，其选自单侧或双侧噪声诱发的感觉神经性听力损失、单侧或双侧炎症诱发的感觉神经性听力损失、单侧或双侧突发性特发性感觉神经性听力损失、单侧或双侧耳毒性化学物质诱发的感觉神经性听力损失和单侧或双侧年龄诱发的感觉神经性听力损失如老年性耳聋。更优选地，听力疾病是单侧或双侧感觉神经性听力损失，其选自单侧或双侧噪声诱发的感觉神经性听力损失和单侧或双侧年龄诱发的感觉神经性听力损失。

19、优选地，听力疾病为慢性炎症性疾病导致的单侧或双侧炎症诱发的感觉神经性听力损失，更优选地，所述慢性炎症性疾病选自糖尿病、慢性肾病、炎症性肠病和类风湿关节炎。

20、优选地，听力疾病是单侧或双侧听力损失，其在3个连续频率下的音调听力阈值高于30db，任选地伴有单侧或双侧耳鸣。更优选地，听力疾病是单侧或双侧听力损失，其在3个连续频率下的音调听力阈值为30db至70db，任选地伴有单侧或双侧耳鸣，所述音调听力阈值通过听性脑干反应或纯音测听法测量。

21、优选地，听力疾病选自迷路功能障碍、前庭神经元炎、急性单侧前庭病、良性阵发性位置性眩晕、中枢性眩晕、梅尼埃病、梅尼埃综合征、及其任意组合。

22、在一个实施方案中，所述对象佩戴至少一种听力设备。

23、有利地，在耳蜗手术期间，例如在人工耳蜗手术期间，向对象施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

24、有利地，所述对象为具有耳膜的哺乳动物，优选地，所述具有耳膜的哺乳动物选自人类、猫、狗和非人灵长类动物，更优选地，所述具有耳膜的哺乳动物为狗。

25、本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油、磷脂类、甘油三酯类、及其任意组合。

26、本发明还涉及经鼓室药物组合物，所述经鼓室药物组合物包含根据本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及聚氧乙基化甘油三酯类的混合物和泊洛沙姆的组合，所述药物组合物为热可逆凝胶。

27、本发明还涉及用于治疗对象的听力疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。优选地，所述听力疾病如本说明书中所定义。

28、定义

29、在本发明中，以下术语具有以下含义：

30、数字或数量前的术语“约”是指所述数字或数量的值加10％或减10％。在一个实施方案中，数字或数量前的术语“约”是指所述数字或数量的值加5％或减5％。

31、“活性剂”是指具有治疗效果的药剂。该药剂可以是化学物质或生物物质。优选地，活性剂是化学物质。治疗效果可以是预防、延迟、减轻严重程度和/或频率或抑制与病理状况相关的至少一种症状，或预防、减缓或抑制病理状况的根本原因，或改善或修复损伤。

32、“烷基”本身或作为另一取代基的部分是指直链的饱和烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基和叔己基。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。“环烷基”本身或作为另一取代基的部分是指环状的饱和烃基。“烷氧基”指-o-烷基。“环烷氧基”指-o-环烷基。“环烷基氨基”指-nh-环烷基。

33、“听力阈值”或“音调听力阈值”或“听觉阈值”或“阈值”是指低于该音量人耳无法检测到任何声音的音量，即“阈值”是刚好能听到测试刺激的听力水平。听力阈值可以通过例如听性脑干反应客观测量或通过纯音测听主观测量。“abr阈值”是指通过听性脑干反应测量的阈值。“纯音测听阈值”是指通过纯音测听测量的阈值。“正常阈值”为-10db至15db。“升高的阈值”是指大于16db或等于16db的阈值。

34、“听性脑干反应”或“abr”是指从大脑正在进行的电活动中提取并通过放置在头皮上的电极记录的听觉诱发电位。

35、“缓冲液”是指弱酸及其共轭碱的混合物，或弱碱及其共轭酸的混合物，当向药物组合物中加入少量强酸或强碱时，可使药物组合物的ph保持恒定。在实施方案中，缓冲液是磷酸盐缓冲液。在实施方案中，缓冲液是碳酸氢盐缓冲液。“磷酸盐缓冲液”是包含磷酸盐或其衍生物作为缓冲剂的缓冲液。“碳酸氢盐缓冲液”是包含碳酸氢盐或其衍生物作为缓冲剂的缓冲液。

36、“缓冲剂”是指缓冲液中以酸性和碱性形式存在的特定化学物质，可使药物组合物的ph保持恒定。在实施方案中，缓冲剂是磷酸盐或其衍生物。在另一实施方案中，缓冲剂是碳酸氢盐或其衍生物。

37、“慢性病”是指长期、进行性疾病，通常与缺陷和严重并发症的威胁有关。慢性病至少在几个月、特别是至少3个月会或多或少迅速发展。

38、“慢性炎症性疾病”是指慢性疾病，其原因和/或症状和/或后果包括影响一个或多于一个器官或组织的慢性炎症性反应，所述慢性炎症性反应持续至少3个月。在一个实施方案中，慢性炎症性疾病选自类风湿关节炎、慢性炎症性肠病(ibd)(包括克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc))、1型糖尿病、2型糖尿病、慢性肾病(ckd)、银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、炎性肌病、系统性红斑狼疮、综合征、硬皮病和甲状腺炎。在优选的实施方案中，慢性炎症性疾病选自类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病和慢性肾病。在更优选的实施方案中，慢性炎症性疾病是2型糖尿病。

39、“耳蜗毛细胞”是指沿耳蜗分布的音调拓扑组构中的毛细胞。它们编码宽范围的声音频率，从耳蜗底部到顶部分别编码高频至低频声音；它们包括内毛细胞和外毛细胞。“内毛细胞”(ihc)将声波编码为电信号，通过听觉神经传输到脑干的蜗神经核，然后通过中枢听觉系统传输，最终到达听觉皮质；它们对于听觉至关重要，并通过逐渐补充不同的i型传入神经纤维来编码宽范围的声音强度，从高自发率和低阈值纤维编码低强度声音，到低自发率和高阈值神经纤维编码高强度声音。“外毛细胞”(ohc)连接到ii型传入神经纤维以及传出神经纤维，通过适应性收缩活动放大低强度声音，因此负责听觉敏感性；ohc比ihc对过高噪音水平和/或耳毒性化学物质诱发的损伤更敏感。

40、“耳蜗突触病”指听力疾病。它是由于ihc和螺旋神经节神经元(sgn)神经纤维之间的突触数量减少而诱发的。耳蜗突触病的病因可能是暴露于过高的噪音水平，所述暴露导致内毛细胞和sgn的听觉神经纤维之间的突触连接通过过量释放谷氨酸(称为兴奋性毒性)而中断，然后导致断开的sgn死亡并逐渐消失。耳蜗突触病的特征在于言语可懂度的改变；患有耳蜗突触病的患者在背景噪声环境中难以正确处理言语信息，即他们在噪音环境中存在言语可懂度缺陷。有利地，患有耳蜗突触病的对象可以是年龄为40岁至65岁的人。

41、耳蜗突触病可能是听力损失的隐性形式(即与正常阈值相关的耳蜗突触病)，也可能与听力损失相关(即与升高的阈值相关的耳蜗突触病)。

42、患有“与正常阈值相关的耳蜗突触病”的患者的听力阈值正常。与正常阈值相关的耳蜗突触病是听力损失的隐性形式，也称为听力损失的亚临床形式。与正常阈值相关的耳蜗突触病是听力疾病，其特征在于言语可懂度发生改变，但听力能力保持在正常阈值。因此，患有与正常阈值相关的耳蜗突触病的患者在背景噪声环境中难以正确处理言语信息，即他们在噪音环境中存在言语可懂度缺陷，同时具有正常的听力阈值。

43、患有“与升高的阈值相关的耳蜗突触病”的患者听力阈值升高，特别是听力阈值从16db至40db。与升高的阈值相关的耳蜗突触病是与言语可懂度改变相关的听力损失。患有与升高的阈值相关的耳蜗突触病的患者在背景噪声环境中难以正确处理言语信息，即他们在噪音环境中存在言语可懂度缺陷，并且听力阈值升高。

44、“包括”或“包含”应以开放、包容性的含义来解释，但不限于此。在某些实施方案中，“包括”表示“基本组成为”。在某些实施方案中，“包括”表示“组成为”，其应被解释为限于此。

45、“三个连续频率”是指选自以下频率中的三个连续频率：0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz、8khz、12khz和16khz。优选地，所述三个连续频率选自以下频率：0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz和8khz。例如，3个连续频率可以选自以下：

46、-0.5khz、1khz和2khz(对应于言语频率范围)；

47、-1khz、2khz和4khz(对应于中频范围)；

48、-4khz、6khz和8khz(对应于高频范围)；以及

49、-8khz、12khz和16khz(对应于扩展的高频范围)。

50、“db spl”是指相对于人类听觉声压阈值的分贝。“db spl rms”是指平均db spl的测量值。spl＝声压级。rms＝均方根。

51、“剂量”是指一次施用的活性剂的量。在一个实施方案中，间隔8小时至1周、优选间隔12小时至24小时、更优选间隔约24小时，向一个对象施用两次口服剂量。在一个实施方案中，间隔1周至12个月，例如间隔1周、间隔12周、间隔1个月、间隔3个月、间隔6个月或间隔12个月，向一个对象施用两次经鼓室剂量；优选地，间隔1个月向一个对象施用两次经鼓室剂量。有利地，人类剂量是体重70kg的男性的标准人类剂量。

52、“耳膜”是指分隔外耳和中耳的膜。

53、“赋形剂”是指任何非活性成分，其是将活性剂配制成合适剂型所需的。在一个实施方案中，“赋形剂”是指任何和所有溶剂、稀释剂载体、填充剂、膨胀剂、黏合剂、崩解剂、聚合物、润滑剂、助流剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、稳定剂、吸收促进剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、胶凝剂、增溶剂或其任意组合。赋形剂根据定义是非活性的；然而，为了以防万一，根据本发明的术语“赋形剂”是指无耳毒性赋形剂。

54、“从x至y”是指x与y之间的值的范围，其中限定值x和y被包括在所述范围内。

55、“凝胶”是指稀释在液体(起发泡剂作用)中的固体元素(形成基质)的三维网络，凝胶在稳定状态下不流动，其具有柔软并韧性至坚硬并易碎的性质。“热可逆凝胶”是指具有熔融温度的凝胶，当温度高于所述熔融温度时，凝胶处于黏稠流体状态并流动，当温度低于所述熔融温度时，凝胶处于凝胶状态，所述热可逆凝胶的接点是热可逆的。

56、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

57、“听力疾病”是指影响听力或耳朵的疾病(例如耳部感染如外耳炎)。在一个实施方案中，“听力疾病”是指影响听力的疾病。影响听力的疾病可能会影响听力阈值或言语可懂度，如噪声中的言语可懂度。

58、“听力损失”是指听力阈值升高(大于16db或等于16db)的听力疾病。听力损失可以是暂时性的或永久性的。轻微听力损失的特征在于阈值为16db至25db。轻度听力损失的特征在于阈值为26db至40db。中度听力损失的特征在于阈值为41db至55db。中重度听力损失的特征在于阈值为56db至70db。重度听力损失的特征在于阈值为71db至90db。极度听力损失的特征在于阈值大于91db或等于91db。

59、“听力损失的隐性形式”或“听力损失的亚临床形式”是指听力能力保持在正常阈值的同时，言语可懂度发生改变的听力疾病。因此，患有听力损失的隐性形式如与正常阈值相关的耳蜗突触病的患者在背景噪声环境中难以正确处理言语信息，即他们在噪音环境中存在言语可懂度缺陷，同时具有正常的听力阈值。

60、“基于脂质的溶液”是指溶剂包括至少一种脂质的溶液。优选地，溶剂包括占溶剂总重量至少20％、更优选至少40％、甚至更优选至少50％的至少一种脂质。

61、“黏膜黏附剂”是指黏附于耳黏膜的物质或组合物。在一个实施方案中，“黏膜黏附剂”是指黏附于中耳黏膜的物质或组合物。

62、“耳毒性化学物质”是指当被吸收到对象的血液中时可导致对象听力损失的化学物质。耳毒性化学物质可以是溶剂(例如丁醇、二硫化碳、乙醇)、重金属(例如砷、铅、锰)、窒息剂(例如丙烯腈、一氧化碳、氰化氢)或药物(例如铂类抗肿瘤药物、氨基糖苷类)。在一个实施方案中，“耳毒性化学物质”是指耳毒性药物，例如铂类抗肿瘤药物或氨基糖苷类。

63、“paliroden”是指化学分子1-[2-(4-联苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，其化学式如下：

64、

65、“药物组合物”是指至少一种活性剂与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。

66、“药学上可接受的”是指对哺乳动物，特别是人类、狗、猫和非人灵长类动物，通常是安全、无毒的，并且没有生物学或生理学上的不良影响。

67、“苯甲酰基”是指-co-苯基。“苯氧基”是指-o-苯基。“苯氨基”是指-nh-苯基。“苯硫基”是指-s-苯基。“苯基亚磺酰基”是指-so-苯基。“苯基磺酰基”是指-so2-苯基。

68、“安慰剂”或“载剂”是指仅包含药学上可接受的赋形剂而不含活性剂的药物组合物。

69、“泊洛沙姆”是指聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段三元共聚物。

70、“泊洛沙姆188”是平均分子量为8400g/mol的泊洛沙姆。

71、“泊洛沙姆407”是平均分子量为12600g/mol、两个peg嵌段的长度约为101个重复单元、丙二醇嵌段的长度约为56个重复单元的泊洛沙姆。

72、“纯音测听”是指测量个人对校准纯音的听觉敏感度。

73、“残留听力”是指听力损失患者的生理听力能力，因此不考虑助听器最终诱发的听力增益，如果患者佩戴了助听器如人工耳蜗。

74、“化合物的盐”是指所述化合物的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐是由药学上可接受的有机酸或无机酸形成的；碱加成盐是在化合物中存在的酸质子被金属离子取代或与药学上可接受的有机碱或无机碱配位时形成的。在一个实施方案中，酸加成盐选自乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。在一个实施方案中，碱加成盐选自铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、二乙醇胺、氨基乙醇、甘氨酸盐、4-(2-羟乙基)-吗啉、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺、吗啉、乙醇胺、钾盐、钠盐、氨丁三醇和锌盐。根据优选的实施方案，盐选自苯磺酸盐、富马酸盐和盐酸盐/氯化物。

75、“感觉神经性听力损失”或“snhl”是指成人中最常见类型的听力疾病，由耳蜗中感觉毛细胞功能丧失诱发。snhl的病因可能是暴露于过高的噪音水平和/或耳毒性化学物质(如铂类抗肿瘤药物和氨基糖苷类)，所述暴露会损害内毛细胞和外毛细胞，导致暂时性或永久性听力损失。

76、“化合物的溶剂合物”是指包括所述化合物与一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。“化合物的水合物”是指包括所述化合物与一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，其中溶剂为水。

77、“对象”或“患者”是指哺乳动物，其中“哺乳动物”是指人类或非人类哺乳动物。优选地，“对象”是指具有耳膜的哺乳动物。在一个实施方案中，“对象”是指人类(男性或女性)。根据优选的实施方案，“对象”是指年龄超过18岁、优选地年龄超过40岁、更优选地年龄超过50岁、甚至更优选地年龄超过65岁的人。特别地，“对象”可以指年龄为40岁至65岁的人。在另一实施方案中，“对象”是指非人类哺乳动物，优选地指选自猫、狗、马和非人灵长类动物如猴子的非人类哺乳动物。根据优选的实施方案，“对象”是指选自猫和狗的非人类哺乳动物，更优选地，“对象”是指非人类哺乳动物，其中所述非人类哺乳动物是狗。

78、“缓释组合物”是指允许其活性剂释放较长时间、优选至少12小时，更优选至少24小时，甚至更优选至少一周的组合物。

79、活性剂或组合物的“治疗有效量”或“有效量”是指所述活性剂或组合物无毒但足以提供所期治疗效果的量。

80、“耳鸣”是指患者间歇性或持续性听到幻听噪音的听力疾病，所述噪音不是由外界声音诱发的，因此除了患者之外其他人听不到这些噪音。这些噪音可能是铃声、嗡嗡声、哼唱声、嘶嘶声、悸动声、音乐声或歌声。耳鸣是常见问题，其影响着约15％的人。

81、“经鼓室施用”或“鼓室内施用”或“通过经鼓室途径施用”是指活性剂或组合物从外耳道穿过耳膜的施用。

82、在一个实施方案中，经鼓室施用包括在外耳道中施用活性剂或组合物，其中所述活性剂或所述组合物的活性剂能够穿过耳膜，例如通过扩散穿过耳膜。活性剂或组合物的制剂可以是适合在外耳道中施用的任何制剂。优选地，活性剂或组合物的制剂选自半固体制剂、凝胶制剂和液体制剂。液体制剂可以选自混悬液、乳液和溶液。凝胶制剂可选自热可逆凝胶、水凝胶、基于甘油的凝胶、共轭凝胶、交联凝胶和基于藻酸盐的凝胶。活性剂或组合物的制剂可以是渗透剂量制剂、扩散剂量制剂或可溶蚀制剂。

83、更优选地，活性剂或组合物的制剂选自凝胶制剂和液体制剂，例如耳用凝胶剂或滴耳剂。

84、在另一实施方案中，所述经鼓室施用在于通过穿过耳膜的针头在耳膜和圆窗之间进行注射。经鼓室注射后，经注射的物质通过圆窗扩散至耳蜗。优选地，针头的规格为21至33、更优选为21至30、更优选为24至30、更优选为25至30、甚至更优选为25至27、甚至更优选为25至26。特别地，针头的规格可以选自21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32和33。更优选地，针头为26规格针头(＝26g针头)。有利地，针头选自经鼓室注射针头和脊椎穿刺针头。更有利地，针头是经鼓室注射针头。例如，针头可以是公司销售的产品“mediplast ent，耳科，经鼓室内注射针头，一次性使用，带鲁尔锁0.4mm×90mm(mediplastent,otology,trans-intratympanic injection needle,single use with luer-lock0.4x 90mm)”。

85、优选地，活性剂或组合物的制剂选自半固体制剂、凝胶制剂和液体制剂。液体制剂可以选自混悬液、乳液和溶液。该溶液可以是黏膜黏附溶液，特别是基于脂质的黏膜黏附溶液。凝胶制剂可选自热可逆凝胶、水凝胶、基于甘油的凝胶、共轭凝胶、交联凝胶和基于藻酸盐的凝胶。活性剂或组合物的制剂可以是渗透剂量制剂、扩散剂量制剂或可溶蚀制剂。

86、更优选地，活性剂或组合物的制剂选自凝胶制剂和液体制剂。甚至更优选地，活性剂或组合物的制剂选自热可逆凝胶和溶液；所述溶液特别是黏膜黏附溶液，更特别是基于脂质的黏膜黏附溶液。

87、“治疗”是指任何可以预防、延缓、减轻严重程度和/或频率或抑制与病理状况相关的至少一种症状，或预防、减缓或抑制病理状况的根本原因，或改善或修复损害的行为。在一个实施方案中，“治疗”是指治愈性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防性和/或治愈性治疗。

88、“单侧或双侧”是指听力疾病可能影响一只耳朵(这是单侧听力疾病)或两只耳朵(这是双侧听力疾病)。单侧听力疾病可能影响右耳或左耳。

89、“xaliproden”是指化学分子1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，其化学式如下：

90、