抗ALK1抗体及其使用方法与流程

本申请提供了与激活素a受体样1型(alk1)结合的抗体。本申请还提供了包括施用这种抗体的治疗和用途。

背景技术：

1、提供下述讨论以帮助读者理解本发明，并非承认是描述或构成本发明的现有技术。

2、激活素受体样激酶1或alk1是转化生长因子β(tgf-β)蛋白家族的i型细胞表面受体。已经彻底研究了alk1在内皮细胞生物学和在血管生成中的作用。然而，最近有人提出alk1可能在心血管稳态中发挥作用。实际上，由于alk1在几种细胞类型中调控细胞增殖和迁移并调节细胞外基质(ecm)蛋白的表达的能力，因此alk1现已被证明在心血管重构中发挥重要作用。

3、alk1不仅在内皮细胞中表达，还在平滑肌细胞、成肌纤维细胞、肝星状细胞、软骨细胞、单核细胞、成肌细胞、巨噬细胞或成纤维细胞中表达，但其在这些细胞中的作用还未得到深入分析。由于alk1在这些细胞中的功能，该受体在几种心血管疾病(诸如动脉粥样硬化)中起作用。通常心血管疾病以及具体地是动脉粥样硬化是全球死亡的主要原因。

4、因此，仍然需要靶向alk1的疗法(诸如结合alk1的抗体)，以用于治疗动脉粥样硬化和其它疾病和病症。

技术实现思路

1、本发明提供了与alk1结合的抗体以及所公开的抗体用于治疗多种病况(例如动脉粥样硬化)的方法/用途。

2、在一个方面，本发明提供了抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含选自以下的重链可变序列和轻链可变序列的互补性决定区(cdr)：seq id no:2的重链可变序列和seq id no:3的轻链可变序列；seq id no:4的重链可变序列和seq id no:5的轻链可变序列；seq idno:6的重链可变序列和seq id no:7的轻链可变序列；seq id no:10的重链可变序列和seqid no:11的轻链可变序列；和seq id no:12的重链可变序列和seq id no:13的轻链可变序列。

3、抗体可以还包含选自以下的可变重链序列和可变轻链序列：seq id no:2的重链可变序列和seq id no:3的轻链可变序列；seq id no:4的重链可变序列和seq id no:5的轻链可变序列；seq id no:6的重链可变序列和seq id no:7的轻链可变序列；seq id no:10的重链可变序列和seq id no:11的轻链可变序列；和seq id no:12的重链可变序列和seq id no:13的轻链可变序列。

4、在一些实施方案中，重链可变序列包含与seq id no:2、4、6、10或12至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，轻链可变序列包含与seq id no:3、5、7、11或13至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。

5、在一些实施方案中，重链可变序列包含seq id no:2、4、6、10或12中的1-10个氨基酸置换、插入或缺失，并且轻链可变序列包含seq id no:3、5、7、11或13中的1-10个氨基酸置换、插入或缺失。

6、在另一方面，本发明提供了抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含重链和轻链，所述重链包含：包含ssywn(seq id no:26)的cdrh1、包含evnhsgstnynpslks(seq id no:27)的cdrh2和包含sprsgrivgavfdy(seq id no:28)的cdrh3；所述轻链包含：包含ggnnigpksvh(seq id no:29)的cdrl1、包含ddsdrps(seq id no:30)的cdrl2和包含qvwdssndhvv(seqid no:31)的cdrl2。

7、在另一方面，本发明提供了抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含重链和轻链，所述重链包含：包含srsyywg(seq id no:32)的cdrh1、包含niyysgsafynpslks(seq id no:33)的cdrh2和包含wdnwdvgafdi(seq id no:34)的cdrh3；所述轻链包含：包含tgtssdvggynyvs(seq id no:35)的cdrl1、包含evskrps(seq id no:36)的cdrl2和包含tsfagsnnwv(seq idno:37)的cdrl2。

8、在一些实施方案中，公开的抗体与人alk1、鼠alk1、食蟹猴alk1或其组合结合。在一些实施方案中，公开的抗体不与alk5结合。在一些实施方案中，公开的抗体不阻断bmp9信号传导。

9、本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含前述任一方面或实施方案所述的抗alk1抗体和药学上可接受的运载体。在一些实施方案中，药物组合物可以进行配制以用于注射或输注。

10、在另一方面，本发明提供了治疗或预防与alk1相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有与alk1相关的疾病或病症的受试者施用根据前述任一方面或实施方案所述的抗体或药物组合物。

11、在一些实施方案中，疾病是动脉粥样硬化。在一些实施方案中，发生动脉粥样硬化的风险降低，并且受试者尚未发生动脉粥样硬化斑块。在一些实施方案中，进一步的动脉粥样硬化斑块形成减少或被抑制。在一些实施方案中，已有的动脉粥样硬化斑块被破坏。在一些实施方案中，已有动脉粥样硬化斑块的大小或数量减少。

12、在一些实施方案中，抗alk1抗体或药物组合物通过静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内施用。

13、在一些实施方案中，受试者是人。

14、在另一方面，本发明提供了阻断alk1和低密度脂蛋白(ldl)之间相互作用的方法，所述方法包括向受试者施用前述任一方面或实施方案所述的抗体或药物组合物。在一些实施方案中，受试者患有动脉粥样硬化或有发生动脉粥样硬化的风险。在一些实施方案中，bmp9信号传导没有被抑制。在一些实施方案中，受试者是人。

15、在另一方面，本发明提供了本文公开的任何抗体用于制备用于治疗与alk1相关的疾病(诸如动脉粥样硬化)的药物的用途。

16、在另一方面，本发明提供了本文公开的任何抗体用于制备用于阻断alk1和低密度脂蛋白(ldl)之间相互作用的药物的用途。

17、在另一方面，本发明提供了用于治疗与alk1相关的疾病(诸如动脉粥样硬化)的抗alk1抗体。

18、在另一方面，本发明提供了用于阻断alk1和低密度脂蛋白(ldl)之间相互作用的抗alk1抗体。

19、前述一般说明和以下详细说明是示例性的和解释性的，并旨在提供对所要求的发明的进一步解释。下文更详细地提供本发明的其它目的、优点、方面和重述。

技术特征：

1.一种抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含选自以下的重链可变序列和轻链可变序列的互补性决定区(cdr)：

2.根据权利要求1所述的抗alk1抗体，所述抗alk1抗体还包含选自以下的可变重链序列和可变轻链序列：

3.根据权利要求1所述的抗alk1抗体，其中所述重链可变序列包含与seq id no:2、4、6、10或12至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，并且所述轻链可变序列包含与seq id no:3、5、7、11或13至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。

4.根据权利要求1所述的抗alk1抗体，其中所述重链可变序列包含seq id no:2、4、6、10或12中的1-10个氨基酸置换、插入或缺失，并且所述轻链可变序列包含seq id no:3、5、7、11或13中的1-10个氨基酸置换、插入或缺失。

5.一种抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含重链和轻链，所述重链包含：包含ssywn(seqid no:26)的cdrh1、包含evnhsgstnynpslks(seq id no:27)的cdrh2和包含sprsgrivgavfdy(seq id no:28)的cdrh3；所述轻链包含：包含ggnnigpksvh(seq id no:29)的cdrl1、包含ddsdrps(seq id no:30)的cdrl2和包含qvwdssndhvv(seq id no:31)的cdrl2。

6.一种抗alk1抗体，所述抗alk1抗体包含重链和轻链，所述重链包含：包含srsyywg(seq id no:32)的cdrh1、包含niyysgsafynpslks(seq id no:33)的cdrh2和包含wdnwdvgafdi(seq id no:34)的cdrh3；所述轻链包含：包含tgtssdvggynyvs(seq id no:35)的cdrl1、包含evskrps(seq id no:36)的cdrl2和包含tsfagsnnwv(seq id no:37)的cdrl2。

7.一种治疗或预防与alk1相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有与alk1相关的疾病或病症的受试者施用根据权利要求1至6中任一项所述的抗体。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是动脉粥样硬化。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述受试者是人。

技术总结本发明提供了与ALK1结合的抗体和所公开的抗体用于治疗多种病况(例如，动脉粥样硬化)的方法/用途。本发明提供了抗ALK1抗体，所述抗体包含选自以下的重链可变序列和轻链可变序列的互补性决定区(CDR)：SEQ ID NO:2的重链可变序列和SEQ ID NO:3的轻链可变序列。在一些实施方案中，所公开的抗体结合人ALK1、鼠ALK1、食蟹猴ALK1或其组合。本发明还提供了包含前述任一方面或实施方案所述的抗ALK1抗体以及药学上可接受的运载体的药物组合物。技术研发人员：H·施莱尔,W·塞萨受保护的技术使用者：吉诺瓦克抗体发现有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10