磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架及其制备方法和应用

本发明涉及生物医学及影像学成像，具体涉及一种磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架及其制备方法和应用。

背景技术：

1、骨关节炎(oa)是一种全球流行的疾病，会导致严重的身体残疾，增加发病率和死亡率，造成巨大的社会经济负担。它有多种病因，最终形成一种共同的表型，涉及并破坏关节内和关节周围的所有组织，如软骨损伤、软骨下骨折和炎症。软骨下骨是关节软骨下的支撑结构，可分为两个解剖实体：软骨下骨板和软骨下小梁骨。尽管有确凿证据表明软骨下骨折可能是骨关节炎的初期阶段，但目前的骨再生策略通常集中在软骨上层，而对软骨下骨的关注相对较少。考虑到软骨上层与软骨下骨之间的差异，组织工程学需要一个治疗平台，以更好地了解骨关节炎中软骨下骨的再生机制，从而优化疗法。因此，监测漫长治疗过程的无创成像策略必不可少。

2、由于具有超顺磁性，fe3o4纳米粒子(fe3o4 nps)已被证明可用作磁共振成像(mri)造影剂。虽然已在医疗领域对fe3o4 nps进行了研究，但在用作植入物时，还需要其他材料进行固定。将fe3o4 nps与水凝胶结合可形成纳米磁性水凝胶，即通常所说的铁凝胶。由于铁凝胶缺少能有效修复软骨下骨的关键成分，限制了它在治疗骨关节炎中的应用。羟基磷灰石(hap)虽已被用于骨修复，但作为一种无机非金属材料，目前还没有有效的方法在治疗过程中实现对治疗效果的原位动态监测。

3、为了更好地了解软骨下骨和软骨在关节退变中的相互作用，并有针对性地进行治疗，需要一种诊断和治疗一体化的材料，既能实现修复、治疗，又能对上下结构进行长时间的原位成像追踪。

4、为此，提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的主要目的是提出一种磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架及其制备方法和应用，本发明中的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架实现了“治疗-监测”一体化，不仅能够利用无创无辐射的mri实时动态对以骨修复效果为代表的治疗效果进行观测，还可以实现从根源上治疗骨关节炎。

2、为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案。

3、本发明的第一方面提供了一种磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架，其包括水凝胶支架本体以及封存在所述水凝胶支架本体内的一个或多个磁性羟基磷灰石颗粒；每个所述磁性羟基磷灰石颗粒呈中空多孔壳体结构。

4、本发明的第二方面也提供了一种磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架，其包括水凝胶支架本体以及封存在所述水凝胶支架本体内的一个或多个磁性羟基磷灰石颗粒；每个所述磁性羟基磷灰石颗粒呈中空多孔壳体结构，且负载药物以用于药物的释放。

5、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒满足以下一种或两种以上：

6、(1)所述磁性羟基磷灰石颗粒的壳壁厚为10～1000nm；

7、(2)所述磁性羟基磷灰石颗粒的比表面积≤1000m2/g且不为0；

8、(3)所述磁性羟基磷灰石颗粒的平均孔径≤50nm且不为0；

9、(4)所述磁性羟基磷灰石颗粒的饱和磁化强度≤100emu/g且不为0；

10、(5)所述磁性羟基磷灰石颗粒具有顺磁性、超顺磁性或反铁磁性。

11、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒具备球形或类球形结构。

12、在本发明的实施例中，所述水凝胶支架本体的形状包括圆柱体、立方体、长方体、球状中的一种。

13、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒的粒径为0.1～5um。

14、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒为采用羟基磷灰石和磁性材料形成的中空多孔壳体结构。

15、在本发明的实施例中，所述磁性材料分布在壳体的表面和/或壳内部。

16、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒中，所述羟基磷灰石的质量百分数为50～95％，所述磁性材料的质量百分数为5～50％。

17、在本发明的实施例中，所述磁性材料包括纳米四氧化三铁、纳米锰铁氧、氧化铁、氧化锰、磁共振成像造影剂有效成分中的一种。

18、在本发明的实施例中，所述水凝胶支架本体所采用的水凝胶包括光交联水凝胶、非光交联水凝胶中的一种。

19、在本发明的实施例中，所述光交联水凝胶包括甲基丙烯酸缩水甘油酯改性透明质酸、甲基丙烯酸酐明胶、甲基丙烯酸酐透明质酸中的一种。

20、在本发明的实施例中，所述非光交联水凝胶包括壳聚糖水凝胶、琼脂糖水凝胶、壳聚糖/聚n-丙烯酰基甘氨酸复合水凝胶、丙烯酰氯改性的环糊精水凝胶、丝素蛋白水凝胶中的一种。

21、本发明的第三方面提供了一种本发明第一方面以及第二方面所述的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架的制备方法，其包括以下步骤：

22、获得磁性羟基磷灰石颗粒，所述磁性羟基磷灰石颗粒呈中空多孔壳体结构；以及

23、将所述磁性羟基磷灰石颗粒可选的进行药物负载处理以获得载药磁性羟基磷灰石颗粒；

24、将所述磁性羟基磷灰石颗粒或者所述载药磁性羟基磷灰石颗粒与水凝胶进行交联，制得所述磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架。

25、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒或者所述载药磁性羟基磷灰石颗粒与所述水凝胶的质量比为(0～100):(0～50)且不为0和100。

26、在本发明的实施例中，所述磁性羟基磷灰石颗粒的制备包括以下步骤：

27、在搅拌条件下，将钙盐溶液加入球状模板材料溶液中，然后向所得混合溶液中加入碳酸盐溶液以及磁性材料并保持搅拌，搅拌时间优选为0～168h且不为0，得到模板前驱体溶液；

28、将所述模板前驱体溶液进行第一离心处理，并将获得的产物依次进行第一洗涤、第一干燥处理，得到磁性碳酸钙模板；

29、将磷酸盐溶液加入所述磁性碳酸钙模板中，并调节所得混合溶液的ph至8～14，得到中空磁性羟基磷灰石前驱体溶液；

30、将所述中空磁性羟基磷灰石前驱体溶液转移至反应釜进行水热反应，反应温度优选为30～300℃，反应时间优选为0～168h且不为0，并对反应后溶液进行第二离心处理，以及将获得的产物依次进行第二洗涤、第二干燥处理，制得所述磁性羟基磷灰石颗粒。

31、在本发明的实施例中，所述钙盐溶液为包含钙离子的溶液，所述钙盐溶液的物质的量浓度优选为0～10mol/l且不为0。

32、在本发明的实施例中，所述球状模板材料包括聚苯乙烯磺酸钠、纯硅球、碳球、二氧化硅球中的一种；所述球状模板材料的质量浓度优选为0～1000mg/ml且不为0。

33、在本发明的实施例中，所述碳酸盐溶液以及所述磁性材料的加入速度均为0～1000rpm且不为0。

34、在本发明的实施例中，所述碳酸盐溶液为包含碳酸根离子的溶液，所述碳酸盐溶液的物质的量浓度优选为0～10mol/l且不为0。

35、在本发明的实施例中，所述磷酸盐溶液为包含磷酸根或磷酸氢根离子的溶液，所述磷酸盐溶液的物质的量浓度优选为0～10mol/l且不为0。

36、在本发明的实施例中，所述药物负载处理包括：

37、将所述磁性羟基磷灰石颗粒置于药物溶液中，搅拌一段时间后进行第三离心处理，并将所得产物依次进行第三洗涤、第三干燥处理，得到所述载药磁性羟基磷灰石颗粒。

38、在本发明的实施例中，所述交联过程包括：

39、将所述载药磁性羟基磷灰石颗粒或者所述磁性羟基磷灰石颗粒与所述水凝胶混合均匀并消泡后，在蓝光下照射，蓝光波长优选为10～400nm，照射时间优选为0～3600s且不为0，制得所述磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架。

40、在本发明的实施例中，所述交联过程中加入光引发剂。

41、本发明的第四方面提供了一种本发明第一方面所述的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架或者采用本发明第三方面所述的制备方法制备得到的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架作为核磁共振造影剂的应用。

42、本发明的第五方面提供了一种本发明第二方面所述的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架或者采用本发明第三方面所述的制备方法制备得到的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架在治疗骨关节炎中的应用。

43、与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：

44、本发明中的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架实现了“治疗-监测”一体化，不仅能够利用无创无辐射的mri实时动态对以骨修复效果为代表的治疗效果进行观测，还能从根源上治疗骨关节炎而非单纯的缓解症状。

45、在本发明中，具有磁性的复合水凝胶支架能够作为核磁共振造影剂使用，并通过这种无创、无辐射的手段对治疗过程进行全程实时的动态评估。

46、本发明中的磁性羟基磷灰石基复合水凝胶支架可以通过负载不同的药物，进一步拓展其应用范围，提升治疗效果。

47、上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。