罗哌卡因和美洛昔康复方磷脂组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种磷脂组合物及其制备方法，且更具体地涉及一种罗哌卡因和美洛昔康复方磷脂组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、罗哌卡因(ropivacaine)是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，同其他局麻药一样，通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞，有麻醉和镇痛双重效应，大剂量可产生外科麻醉，小剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)伴有局限的非进行性运动神经阻滞。

2、美洛昔康(meloxicam)是一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用。其可选择性抑制环氧化酶-2(cox-2)，对环氧化酶-1(cox-1)的抑制作用弱，因此消化系统等不良反应少。

3、临床术后中重度疼痛药物的治疗主要以阿片类药物为主。但是由于阿片类药物常见的不良反应恶心、呕吐，以及危急生命的过度镇静、呼吸抑制等，极大限制了其临床使用。基于上述情形，学术界提出了去阿片化镇痛(ofa)理念，以减轻阿片类药物有害的副作用、滥用和成瘾风险。在该理念的基础上，国内外临床均推荐多模式镇痛，即联合应用不同镇痛方法或作用机制不同的镇痛药，作用于疼痛传导通路的不同靶点，发挥镇痛的相加或协同作用，减少每种药物剂量，减轻副作用。目前临床术后镇痛采用多模式镇痛，包括镇痛方法和镇痛药物的联合应用，以达到最好的镇痛效果，并尽可能减少不良反应，使患者受益最大化。

4、局部浸润作为多模式镇痛的重要组成部分，可极大缓解手术切口疼痛，减少阿片类药物用量，从而减少其相关不良反应的发生。局麻药单次给药局部浸润镇痛时间一般6小时左右，最长不超过12小时，而外科手术疼痛的持续时间一般在48～72小时以上，远超出了普通局麻药单次给药的镇痛时间，临床往往需要通过静脉或口服全身镇痛药物来缓解疼痛，因此长效局麻药(有效作用时间长达72小时或以上)有较大未被满足的临床需求。镇痛学术界不断探索作用时间更长，效果确切的局部镇痛药物，现有的理论认为通过将普通局麻药包裹在各种载体中，可以实现药物的持续释放，从而延长止痛时间，甚至可以延长到数天。

5、目前国内外仅有布比卡因脂质体与布比卡因-美洛昔康凝胶两种获批上市的长效术后镇痛产品。公开的研究数据表明布比卡因脂质体与布比卡因-美洛昔康凝胶均不能完全避免阿片类镇痛药物的使用，在中大型手术中仍需阿片类镇痛药物使用，且两种产品的临床镇痛作用时间仅能维持术后48小时。因此，能够显著降低或者避免使用阿片类镇痛药物，同时实现术后72小时以上的镇痛效果仍是现有上市长效术后镇痛产品无法彻底攻克的难题。

技术实现思路

1、本发明基于现有技术中存在的问题，提供了一种罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物及其制备方法，其中采用特定复溶方式复溶后制备得到。该组合物可发挥协同的镇痛作用，即钠离子通道阻滞剂(局麻药)与非甾体抗炎药(cox-2抑制剂)两种镇痛作用机制协同增效。本发明制备得到的罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物具有特定范围的二药包封率(美洛昔康包封率可达80％以上，罗哌卡因包封率可达95％以上)、更强的镇痛作用强度、更长的镇痛持续时间(镇痛作用可持续72～96h)，安全且耐受性良好等。

2、本发明提供了一种罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物，包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

3、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

4、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

5、在本发明的一些实施方案中，在所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

6、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次；优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次；且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

7、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述间歇振荡方式使用专用振荡器；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

8、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述复溶步骤还包括在采用间歇振荡方式进行复溶之前，取上述初组合物并加入定量复溶介质的步骤。

9、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

10、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述初组合物的制备方法包括以下步骤：将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干。

11、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

12、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥；优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥。

13、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

14、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

15、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

16、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

17、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

18、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

19、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

20、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

21、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

22、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

23、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

24、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

25、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

26、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

27、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

28、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

29、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

30、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

31、(2)室温下，取上述初组合物并加入6～14ml 0.9％氯化钠注射液后置于专用振荡器上，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm；

32、(3)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

33、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

34、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

35、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

36、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

37、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

38、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

39、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

40、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

41、(1)将处方量的罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料称量并混合于同一适当容器中，加入叔丁醇，在60～65℃条件下进行超声加热溶解，并定容至目标重量后混合均匀，在≤0.2mpa压力下除菌过滤；

42、(2)将除菌过滤后的药液灌装至注射剂瓶中，并使用灌装加塞机半加塞后转移至冻干机中；

43、(3)进行冷冻干燥：

44、①预冻：将灌装后的样品放入冻干机箱体内，经-20～-40℃的预冻温度进行预冻，待样品完全冻结，开启真空泵进行预抽真空；

45、②一次干燥阶段(升华阶段)：对隔板加热，在保证一次干燥升温速率≥2.5℃/h的条件下，持续保持≥1pa的真空度进行升华并维持至分界线消失；

46、③二次干燥阶段(解析干燥阶段)：对隔板以适当速度加热至达到二次干燥温度≥28℃，并维持≥4h的时间，当压力升高测试δp≤8pa/2min时达到干燥终点，结束整个冷冻干燥过程，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

47、(4)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

48、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

49、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

50、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

51、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

52、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

53、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

54、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

55、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

56、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

57、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

58、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

59、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

60、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

61、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

62、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

63、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

64、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

65、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

66、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

67、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

68、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

69、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

70、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

71、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

72、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

73、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

74、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

75、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

76、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

77、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

78、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

79、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

80、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

81、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

82、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物包含活性成分罗哌卡因和美洛昔康以及一种或多种药用辅料，其中所述组合物的制备方法包括以下步骤：

83、(1)将处方量的罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料称量并混合于同一适当容器中，加入叔丁醇，在60～65℃条件下进行超声加热溶解，并定容至目标重量后混合均匀，在≤0.2mpa压力下除菌过滤；

84、(2)将除菌过滤后的药液灌装至注射剂瓶中，并使用灌装加塞机半加塞后转移至冻干机中；

85、(3)进行冷冻干燥：

86、①预冻：将灌装后的样品放入冻干机箱体内，经-20～-40℃的预冻温度进行预冻，待样品完全冻结，开启真空泵进行预抽真空；

87、②一次干燥阶段(升华阶段)：对隔板加热，在保证一次干燥升温速率≥2.5℃/h的条件下，持续保持≥1pa的真空度进行升华并维持至分界线消失；

88、③二次干燥阶段(解析干燥阶段)：对隔板以适当速度加热至达到二次干燥温度≥28℃，并维持≥4h的时间，当压力升高测试δp≤8pa/2min时达到干燥终点，结束整个冷冻干燥过程，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

89、(4)室温下，取上述初组合物并加入6～14ml 0.9％氯化钠注射液后置于专用振荡器上，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm；

90、(5)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

91、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述药用辅料为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠(dppg-na)、胆固醇(chol)。

92、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述罗哌卡因与美洛昔康的重量比为10～30:0.6～1.0，优选15～25:0.7～0.9，更优选20:0.6～20:1.0，最优选20:0.8。

93、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，脂质(dmpc+dppg-na)与dppg-na的重量比为1:0～0.075，优选1:0.01～0.05，更优选1:0.025。

94、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述罗哌卡因与总体脂质(dmpc+dppg-na+chol)的重量比为1:2～4，优选1:2.5～3.5，更优选1:3。

95、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，所述二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠(dppg-na)、胆固醇(chol)的重量比为700～1250:15～35:100～300，优选900～1050:20～30:150～250，更优选975:25:200。

96、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物中，其特征在于以下的一种或多种：

97、(i)所述罗哌卡因与美洛昔康的重量比为10～30:0.6～1.0，优选15～25:0.7～0.9，更优选20:0.6～20:1.0，最优选20:0.8；

98、(ii)脂质(dmpc+dppg-na)与dppg-na的重量比为1:0～0.075，优选1:0.01～0.05，更优选1:0.025；

99、(iii)所述罗哌卡因与总体脂质(dmpc+dppg-na+chol)的重量比为1:2～4，优选1:2.5～3.5，更优选1:3；

100、(iv)所述dmpc、dppg-na、chol的重量比为700～1250:15～35:100～300，优选900～1050:20～30:150～250，更优选975:25:200。

101、本发明还提供了本发明以上任一所述的罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

102、在本发明的一些实施方案中，在所述用途中，所述疼痛包括各型外科手术后疼痛、神经性疼痛、关节炎以及痛风等。

103、本发明还提供了一种罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法，包括以下步骤：

104、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

105、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

106、在本发明的一些实施方案中，在所述制备方法中，所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

107、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次；优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次；且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

108、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述间歇振荡方式使用专用振荡器；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

109、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述复溶步骤还包括在采用间歇振荡方式进行复溶之前，取上述初组合物并加入定量复溶介质的步骤。

110、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

111、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述初组合物的制备方法包括以下步骤：将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干。

112、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

113、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥；优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥。

114、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

115、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

116、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

117、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

118、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

119、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

120、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

121、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

122、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

123、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

124、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

125、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

126、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

127、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

128、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

129、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

130、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

131、(1)制备含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

132、(2)室温下，取上述初组合物并加入6～14ml 0.9％氯化钠注射液后置于专用振荡器上，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm；

133、(3)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

134、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

135、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

136、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

137、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

138、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

139、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

140、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

141、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

142、(1)将处方量的罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料称量并混合于同一适当容器中，加入叔丁醇，在60～65℃条件下进行超声加热溶解，并定容至目标重量后混合均匀，在≤0.2mpa压力下除菌过滤；

143、(2)将除菌过滤后的药液灌装至注射剂瓶中，并使用灌装加塞机半加塞后转移至冻干机中；

144、(3)进行冷冻干燥：

145、①预冻：将灌装后的样品放入冻干机箱体内，经-20～-40℃的预冻温度进行预冻，待样品完全冻结，开启真空泵进行预抽真空；

146、②一次干燥阶段(升华阶段)：对隔板加热，在保证一次干燥升温速率≥2.5℃/h的条件下，持续保持≥1pa的真空度进行升华并维持至分界线消失；

147、③二次干燥阶段(解析干燥阶段)：对隔板以适当速度加热至达到二次干燥温度≥28℃，并维持≥4h的时间，当压力升高测试δp≤8pa/2min时达到干燥终点，结束整个冷冻干燥过程，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

148、(4)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶。

149、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

150、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

151、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

152、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

153、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

154、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

155、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

156、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

157、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

158、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

159、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

160、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

161、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

162、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

163、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

164、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

165、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

166、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

167、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

168、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。

169、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

170、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

171、(2)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

172、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

173、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

174、(2)使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

175、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

176、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

177、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

178、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

179、(1)将罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料溶于有机溶剂中，经除菌过滤后灌装于注射剂瓶中并置于冻干机中，进行冻干，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物，其中所述冻干工艺为：以温度-10～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.0℃/h进行一次干燥，并以温度4～30℃进行二次干燥，优选地，所述冻干工艺为：以温度-20～-40℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥，更优选地，所述冻干工艺为：以温度-30℃进行预冻，以升温速率≥2.5℃/h进行一次干燥，并以温度≥28℃进行二次干燥；

180、(2)取上述初组合物并加入定量复溶介质，使用专用振荡器，采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次；优选地，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm。

181、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等中的一种或多种，优选为叔丁醇、异丙醇、或叔丁醇与异丙醇的混合物，更优选为叔丁醇。

182、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述复溶介质为0.9％氯化钠、5％葡萄糖或0.45％氯化钠+2.5％葡萄糖注射液，优选为0.9％氯化钠注射液或0.45％氯化钠注射液+2.5％葡萄糖注射液，更优选为0.9％氯化钠注射液。

183、在本发明的一些实施方案中，所述罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物的制备方法包括以下步骤：

184、(1)将处方量的罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料称量并混合于同一适当容器中，加入叔丁醇，在60～65℃条件下进行超声加热溶解，并定容至目标重量后混合均匀，在≤0.2mpa压力下除菌过滤；

185、(2)将除菌过滤后的药液灌装至注射剂瓶中，并使用灌装加塞机半加塞后转移至冻干机中；

186、(3)进行冷冻干燥：

187、①预冻：将灌装后的样品放入冻干机箱体内，经-20～-40℃的预冻温度进行预冻，待样品完全冻结，开启真空泵进行预抽真空；

188、②一次干燥阶段(升华阶段)：对隔板加热，在保证一次干燥升温速率≥2.5℃/h的条件下，持续保持≥1pa的真空度进行升华并维持至分界线消失；

189、③二次干燥阶段(解析干燥阶段)：对隔板以适当速度加热至达到二次干燥温度≥28℃，并维持≥4h的时间，当压力升高测试δp≤8pa/2min时达到干燥终点，结束整个冷冻干燥过程，得到含有罗哌卡因和美洛昔康与药用辅料的初组合物；

190、(4)室温下，取上述初组合物并加入6～14ml 0.9％氯化钠注射液后置于专用振荡器上，所述专用振荡器的振荡频率为50hz，振幅为：x轴方向7mm，y轴方向7mm，且z轴方向4mm；

191、(5)采用间歇振荡方式对上述初组合物进行复溶，其中所述间歇振荡方式为先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次，优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次，且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

192、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述药用辅料为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠(dppg-na)、胆固醇(chol)。

193、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述罗哌卡因与美洛昔康的重量比为10～30:0.6～1.0，优选15～25:0.7～0.9，更优选20:0.6～20:1.0，最优选20:0.8。

194、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，脂质(dmpc+dppg-na)与dppg-na的重量比为1:0～0.075，优选1:0.01～0.05，更优选1:0.025。

195、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述罗哌卡因与总体脂质(dmpc+dppg-na+chol)的重量比为1:2～4，优选1:2.5～3.5，更优选1:3。

196、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，所述二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠(dppg-na)、胆固醇(chol)的重量比为700～1250:15～35:100～300，优选900～1050:20～30:150～250，更优选975:25:200。

197、在本发明的一些实施方案中，在以上任一所述制备方法中，其特征在于以下的一种或多种：

198、(i)所述罗哌卡因与美洛昔康的重量比为10～30:0.6～1.0，优选15～25:0.7～0.9，更优选20:0.6～20:1.0，最优选20:0.8；

199、(ii)脂质(dmpc+dppg-na)与dppg-na的重量比为1:0～0.075，优选1:0.01～0.05，更优选1:0.025；

200、(iii)所述罗哌卡因与总体脂质(dmpc+dppg-na+chol)的重量比为1:2～4，优选1:2.5～3.5，更优选1:3；

201、(iv)所述dmpc、dppg-na、chol的重量比为700～1250:15～35:100～300，优选900～1050:20～30:150～250，更优选975:25:200。

202、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

203、如本文所使用，术语“间歇振荡方式”是指在对药物产品进行复溶时所采用的一种特定的复溶方式，即对产品先振荡一定时间，再静置一定时间，并且任选循环上述步骤一次或多次。以本发明为例，本发明所采用的间歇振荡方式为对产品先振荡1～3min，再静置0～15min，并循环上述步骤0～3次；优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5～9min，并循环上述步骤1～3次；且更优选地，所述间歇振荡方式为先振荡1min，再静置5min，并循环上述步骤3次。

204、如本文所使用，术语“直接振荡方式”为与上述“间歇振荡方式”相对地，对产品直接振荡一定时间而不进行静置的一种复溶方式。以本发明为例，本发明所采用的直接振荡方式为对产品直接振荡3min即可。

205、本发明所提供的罗哌卡因-美洛昔康磷脂组合物及其制备方法具备以下有益效果：

206、1.两种镇痛作用机制(钠离子通道阻滞剂与环氧酶-2抑制剂)发挥协同增效的镇痛作用；

207、2.具有特定范围的二药包封率，其中美洛昔康包封率可达80％以上，罗哌卡因包封率可达95％以上；

208、3.具有更强的镇痛作用强度以及更长的镇痛持续时间，镇痛作用可持续72～96h；

209、4.安全且耐受性良好，给药部位无肉芽肿且可在用药14天内完全恢复。