一种1-甲基-5-（2-三甲硅基甲基吡啶基）吲哚类化合物的合成方法

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物的合成方法。

背景技术：

1、在药物化学领域，杂环化合物的快速官能团化备受关注。吲哚作为一种多功能药效基团，因其独特的骨架结构和广泛的生理活性而备受青睐。近年来，为探索吲哚基团的多种治疗潜力，已开展了大量研究。过去五年中，各种吲哚类似物在抗癌、抗惊厥、抗菌、抗结核、抗疟疾、抗病毒、抗糖尿病等领域作为活性药效团得到广泛应用。

2、例如，生长激素的分泌受到生长激素释放激素和生长激素抑制因子两种下丘脑激素的调节，而部分含吲哚集团的小分子肽类物质也可影响到生长激素的分泌，这些物质被称作为促生长激素释放激素(ghs)，macimorenlin acetate作为促生长激素释放激素受体(ghsr)激动剂中唯一上市的口服药物，可以用于治疗成人生长激素缺乏症。2015年，由诺华公司研发的panobinostat lactate(帕比司他)获美国fda批准上市，该药作为首个用于治疗多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂，能够在纳摩尔水平上抑制hdacs活性，与硼替佐米和地塞米松联合使用，用于治疗至少先前接受过两次疗法，包括硼替佐米和免疫抑制剂(imid)的多发性骨髓瘤患者。此外，能够抗肿瘤的rucaparib camsylate(芦卡帕利)，anlotinib dihydrochloride(盐酸安罗替尼)，golotimod(戈洛莫德)；能够控制呕吐反应现象的dolasetron mesylate hydrate(甲磺酸多拉司琼水合物)等药物中，均含有吲哚基团。

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5、吲哚最初在1866年由阿道夫·冯·拜耳通过氧杂吲哚还原制备。其分子结构中的十个π电子可自由移动，导致吲哚表现出微弱的碱性。这种特性源于氮孤对电子进入π电子系统，并在吲哚环中自由循环。因此，氮原子的孤电子对不能用于质子化，而是在c-3位置上质子化，以保持芳香性的稳定。吲哚在各种化学反应中发挥重要作用，如亲电取代反应、有机金属吲哚离子复合物形成、碳离子化、氧化反应、环加成反应等，尤其是在c-3位置。吲哚在室温下为固体，自然存在于人类粪便中，赋予其特殊的气味。然而，在较低浓度下，吲哚展现出花香气味，成为许多花香、香水和煤焦油中的成分之一。此外，吲哚还参与体内多种生物化学反应，对细菌生理学的多个方面产生调节作用，包括芽孢形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和致病性等。

6、此外，三甲硅基基团的提前引入可以在后续的研究中简易地进行氧化等反应，以便于药物引入其他基团进行功能性修饰。同时，三甲硅基作为叔丁基的等价替代物，本身就可用于药物的改良中，其亲脂性相较于叔丁基更强，从而影响药物体内代谢，亲脂性高硅替代药物能显著增加药物分布容积，具有良好的组织渗透能力，还能增加表观油水分配系数，增强药物血脑屏障的通透性，进而增强中枢神经系统活动，因此，硅替代药物可以延长药效作用时间进而提高药效。

7、在先前的研究中，我们已经发现2-(三甲硅基)甲基吡啶可以与芳基溴代物在钯催化的情况下偶联生成相关产物，但钯催化较为昂贵。

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9、本发明提供了一种镍催化的1-甲基-5-溴吲哚与2-(三甲硅基)甲基吡啶的交叉偶联反应，可以得到一种具有生物活性以及药用价值的1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物，以直接、易于操作的方法来合成1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物，且该合成方法简单、高效。

10、具体方案如下：

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12、一种1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物的合成方法，采用式1所示的2-(三甲硅基)甲基吡啶和式2所示的1-甲基-5-溴吲哚在过渡金属催化剂氯化镍、氮配体联二吡啶、布朗斯特碱双三甲硅基氨基锂的存在下，与有机溶剂混合进行交叉偶联反应合成式3所示的1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物。

13、本发明方法可以实现镍催化的2-(三甲硅基)甲基吡啶与1-甲基-5-溴吲哚发生偶联反应，生成1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物，产率优异；合成方法所用原料简单经济。

14、优选的，所述反应在惰性气体氩气保护下进行。

15、优选的，所述的合成是在过渡金属催化剂、氮配体和有机溶剂存在的条件下发生的。

16、优选的，所述的过渡金属催化剂为镍催化剂；所述的氮配体为联二吡啶。

17、优选的，所述的镍催化剂为氯化镍。

18、优选的，所述的有机溶剂为四氢呋喃。

19、优选的，反应中式1所示的2-(三甲硅基)甲基吡啶、式2所示的1-甲基-5-溴吲哚和催化剂的摩尔比为：1～2：1～2：0.05～0.2；所述反应温度为60℃。

20、优选的，采用本发明方法，可以合成含如下结构的1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物：

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22、在过渡金属催化剂氯化镍、布朗斯特碱双三甲硅基氨基锂与氮配体联二吡啶作用下，2-(三甲硅基)甲基吡啶与1-甲基-5-溴吲哚发生交叉偶联反应，最终制备1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚。

23、采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：

24、本发明的合成方法采用的原料均廉价易得；

25、本发明采用镍催化的2-(三甲硅基)甲基吡啶与1-甲基-5-溴吲哚发生偶联反应，由于反应步骤少，减少了原料的损失，提高了产物的产率；

26、本发明所需操作步骤较为简便，无需极端的升温或降温，仅需常压即可反应，安全便捷。

27、说明书附图

28、附图为各实施例产物的氢谱及碳谱核磁共振谱图，附图的序号与实施例序号对应，图a为氢谱核磁共振谱图，图b为碳谱核磁共振谱图，如图1a为实施例1所得产物的氢谱核磁共振谱图，图1b为实施例1所得产物的碳谱核磁共振谱图；

技术实现思路

技术特征：

1.一种1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成是在过渡金属催化剂、氮配体、布朗斯特碱和有机溶剂存在的条件下发生的。

3.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的过渡金属催化剂为镍催化剂。

4.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的镍催化剂为氯化镍。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在惰性气体氩气保护下进行。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的氮配体为联二吡啶。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应中式1所示的2-(三甲硅基)甲基吡啶、式2所示的1-甲基-5-溴吲哚和催化剂的摩尔比为：1～2：1～2：0.05～0.2；所述反应温度为60℃。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的2-(三甲硅基)甲基吡啶、1-甲基-5-溴吲哚以及产物1-甲基-5-(2-三甲硅基甲基吡啶基)吲哚为如下表化合物：

技术总结本发明属于有机合成领域，特别涉及一种1‑甲基‑5‑(2‑三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物的合成方法。采用2‑(三甲硅基)甲基吡啶和5‑溴吲哚在过渡金属催化剂(氯化镍)、氮配体(联二吡啶)、布朗斯特碱(双三甲硅基氨基锂)的存在下，与有机溶剂四氢呋喃混合进行交叉偶联反应合成1‑甲基‑5‑(2‑三甲硅基甲基吡啶基)吲哚类化合物。本发明以廉价镍金属作为催化剂，镍催化的2‑(三甲硅基)甲基吡啶与1‑甲基‑5‑溴吲哚直接杂芳基化反应，具有反应条件温和、产率高等优势。技术研发人员：李宇航,林庭志,沈旭涛,林芳茹受保护的技术使用者：南京工业大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17