8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺及其衍生物与JAK抑制剂的组合的制作方法

发明领域本发明涉及药物组合物，其包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺、其前药或衍生物之一或其药学上可接受的盐或其代谢物之一和jak抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明提供了8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺、其前药或衍生物之一或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其可以特别地可用于炎症性疾病、甚至更特别地炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的治疗中。发明背景一些喹啉衍生物已经描述于wo2010/143169、wo2012/080953、wo2016/009065、wo2016/009066和wo2020/127843中，其内容通过引用以其整体并入本技术。所述专利申请中尤其公开了8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐之一以及其在炎症性疾病的治疗中的用途。其葡糖苷酸代谢物特别地公开于wo 2016/135052中。詹纳斯激酶抑制剂，也称为jak抑制剂或jakinibs(下文称为jak抑制剂或jaki)，是通过抑制詹纳斯激酶酶jaki、jak2、jak3或tyk2中的至少一种干扰jak-stat信号传导通路的一类药物。一些jak抑制剂抑制所有以上酶并且因此被称为泛-jak抑制剂。jak抑制剂在癌症和炎症性疾病诸如类风湿性关节炎的治疗中具有治疗应用。它们用于各种皮肤病症的用途受到关注。例如，jak3抑制剂作为各种自身免疫性疾病的可能治疗是有吸引力的，因为其功能主要限于淋巴细胞。因此，一些jak抑制剂被开发和上市用于病症如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、骨髓纤维化和真性红细胞增多症的治疗。在使用jak抑制剂时，文献中已经揭示了一些副作用，诸如上呼吸道感染，诸如普通感冒和鼻窦感染、支气管炎、头痛、咳嗽、高血压、皮疹、恶心、带状疱疹、严重心脏相关事件的风险增加、癌症、血栓和死亡。上文引用的文献均未公开如下文所定义的式(i)的化合物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物之一与jak抑制剂的组合的协同活性，也未公开该组合用于降低上文所提及的副作用的优点。jak抑制剂的作用机制和副作用与8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的作用机制和副作用不同，评估对炎症的协同功效是受关注的。仍然需要在治疗炎症性疾病、障碍或状况诸如炎症性肠病中有效的替代疗法或补充疗法。仍然需要无副作用或副作用有限的化合物。发明概述现在已经发现，如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与jak抑制剂或其药学上可接受的盐的组合可用于治疗和/或预防多种炎症性疾病、障碍或状况。特别地，本发明涉及化合物，其用于降低jak抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量从而限制其副作用同时保留或增加所述jak抑制剂或其药学上可接受的盐治疗如下文所详述的所述多种炎症性疾病、障碍或状况的所述功效和/或安全性。特别地，本发明涉及化合物，其用于降低如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐、其前药或代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一的剂量从而限制其副作用同时保留或增加所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物治疗如下文所详述的所述多种炎症性疾病、障碍或状况的所述功效和/或安全性。本技术提供了用于治疗如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的组合疗法。本技术更特别地提供了如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐、其前药或代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合。本技术还提供了如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，其用于在如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的治疗中。如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一和jak抑制剂或其药学上可接受的盐可以同时地、单独地使用或可以随时间展开并且优选地同时地使用。因此，本技术提供了如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一和jak抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，其用于向患有如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的患者单独施用、随时间展开施用或同时施用。本技术进一步提供了药物组合物，其包含如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。本技术进一步提供了药物组合物，其包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐之一和乌帕替尼(upadacitinib)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。本技术进一步提供了药物组合物，其包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺葡糖苷酸代谢物和乌帕替尼或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合包含如本发明的组合中所实施的有效量的如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐之一或其代谢物之一和如本发明的组合中所实施的有效量的jak抑制剂或其药学上可接受的盐。本技术进一步提供了如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一，其用于在患有如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的有需要的患者中增加jak抑制剂或其药学上可接受的盐的功效和/或安全性，特别是其抗炎活性，从而降低jak抑制剂剂量同时维持其功效。本技术进一步提供了jak抑制剂或其药学上可接受的盐，其用于在患有如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的有需要的患者中增加如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一的功效和/或安全性，并且特别是其抗炎活性，从而减少式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物的剂量，同时维持其功效。本技术进一步提供了药物套装产品，其特别旨在用于治疗如下文所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎，其包含：(i)包含如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一的第一盖仑制剂，和(ii)包含jak抑制剂或其药学上可接受的盐的第二盖伦制剂。在本发明的框架内，可以给出以下定义：·有效量：产生对所治疗的疾病的效果的药物化合物的量；·药物组合的单独施用、同时施用或随时间展开施用意指组合的基本成分可以在相同时间施用、在不同的时刻各自依时进行或重复施用或在不同的时刻施用，特别是在周期期间。为了做到这一点，可以将基本成分配制成混合物，只要它们同时施用或者单独配制用于其他施用方案；·如本技术中所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题并发症与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、赋形剂、组合物或剂型；和·如本技术中所使用的术语“患者”意指动物、优选地意指哺乳动物并且最优选地意指人。·如本技术中所使用的，术语“副作用”具有其在本领域中的一般含义，并且是指在与药理学特性相关的正常剂量下发生的非预期作用。在本发明的框架内，为了简化，术语“根据本发明的组合”或“药物组合”意指如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐之一的药物组合。药物的组合的协同作用或协同效应意指组合的效应大于由所述药物的单独效价所预测的效应。协同相互作用可以允许更大的治疗功效，和/或使用更低剂量的所述药物，例如它们中的至少一种，并且可以减少不良反应或副作用。作为说明的方式，在genes cancer.2011年11月；2(11):1003–1008(doi：10.1177/1947601912440575)中讨论了药物组合协同作用的评估。其中尤其陈述“如果观察到的组合的效应显著地大于预期(加和)效应，则存在协同作用”。在本发明的框架内的药物组合协同作用的所述评估不限于使用独特的方法，而是可以基于使用本领域技术人员熟知的任何方法。发明详述可以在本发明的框架内实施的式(i)的化合物可以表示如下：或其药学上可接受的盐或其前药，其中：z是c或n；v是c或n；意指芳族环，其中v是c或n，并且当v是n时，v是相对于z的邻位、间位或对位；每个r独立地是氢、卤素、-cn、羟基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c3)氟烷氧基、(c3-c6)环烷基、-no2、-nr1r2、(c1-c4)烷氧基、苯氧基、-nr1-so2-nr1r2、-nr1-so2-r1、-nr1-c(＝o)-r1、-nr1-c(═o)-nr1r2、-so2-nr1r2、-so3h、-o-so2-or3、-o-p(═o)-(or3)(or4)、-o-ch2-coor3、(c1-c3)烷基，所述烷基任选地被以下基团单取代或二取代：羟基、式(iia)的基团：或下式的基团q是n或o，前提是当q是o时，r”不存在；r1和r2中的每个独立地是氢或(c1-c3)烷基；r3和r4中的每个独立地是氢、li+、na+、k+、n+(ra)4或苄基；n是1、2或3；n’是1、2或3；每个r’独立地是氢、(c1-c3)烷基、羟基、卤素、-no2、-nr1r2、吗啉基、吗啉代、n-甲基哌嗪基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c4)烷氧基、-o-p(═o)-(or3)(or4)、-cn、式(iia)的基团：或式(iiia)的基团：a是共价键、氧或nh；b是共价键或nh；m是1、2、3、4或5；p是1、2或3；ra和rb中的每个独立地是氢、(c1-c5)烷基或(c3-c6)环烷基，或ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代，前提是当r’是基团(iia)或(iiia)时，仅在其他r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)的条件下，n’可以是2或3；和r”是氢、(c1-c4)烷基或如本技术中所定义的式(iia)的基团。式(i)的化合物或其盐可以形成溶剂化物或水合物，并且本发明包括所有此类溶剂化物和水合物。术语“水合物”和“溶剂化物”简单地意指根据本发明的化合物可以呈水合物或溶剂化物的形式，即与一个或多个水或溶剂分子结合或缔合。这仅仅是此类化合物的化学特性，其可以应用于该类型的所有有机化合物。式(i)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，包括在本发明的范围内。在本发明的上下文中，术语：-“卤素”应理解为意指氯、氟、溴或碘，并且特别地表示氯、氟或溴，-如本技术中所使用的“(c1-c5)烷基”分别是指c1-c5正、仲或叔饱和烃。实例是但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、戊基，-如本技术中所使用的“(c3-c6)环烷基”分别是指环状饱和烃。实例是但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，-如本技术中所使用的“(c1-c4)烷氧基”分别是指o-(c1-c4)烷基部分，其中烷基如上文所定义。实例是但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、丁氧基，-“氟烷基”和“氟烷氧基”分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基，诸如三氟甲基或全氟丙基，-如本技术中所使用的“饱和5元或6元杂环”分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。实例是但不限于吗啉、哌嗪、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷。除非另有说明，否则本技术中所描绘的结构还意在包括结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外地，除非另有说明，否则本技术中所描绘的结构还意指包括区别仅在于一个或多个同位素富集的原子的不同化合物。例如，具有本发明结构(包括氢被氘或氚替代，或碳被13c-或14c-富集的碳替代)的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用于例如作为分析工具、作为生物测定中的探针或作为根据本发明的治疗剂。如以上一般定义的，z是c或n。在一些实施方案中，z是c。在一些实施方案中，z是n。在一些实施方案中，z选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般定义的，v是c或n。在一些实施方案中，v是c。在一些实施方案中，v是n。在一些实施方案中，v选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般定义的，意指芳族环，其中v是c或n，并且当v是n时，v是相对于z的邻位、间位或对位。在一些实施方案中，意指芳族环，其中v是c。在一些实施方案中，意指芳族环，其中v是n，并且v是相对于z的邻位、间位或对位。在一些实施方案中，v是n，并且v是相对于z的邻位。在一些实施方案中，v是n，并且v是相对于z的间位。在一些实施方案中，v是n，并且v是相对于z的对位。在一些实施方案中，是苯基。在一些实施方案中，是吡啶。在一些实施方案中，是哒嗪。在一些实施方案中，是嘧啶。在一些实施方案中，是吡嗪。在一些实施方案中，选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，每个r独立地是氢、卤素、-cn、羟基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c3)氟烷氧基、(c3-c6)环烷基、-no2、-nr1r2、(c1-c4)烷氧基、苯氧基、-nr1-so2-nr1r2、-nr1-so2-r1、-nr1-c(＝o)-r1、-nr1-c(═o)-nr1r2、-so2-nr1r2、-so3h、-o-so2-or3、-o-p(═o)-(or3)(or4)、-o-ch2-coor3、(c1-c3)烷基，所述烷基任选地被以下基团单取代或二取代：羟基或式(iia)的基团：或式(iiia)的基团：在一些实施方案中，r是氢。在一些实施方案中，r是卤素。在一些实施方案中，r是-cn。在一些实施方案中，r是羟基。在一些实施方案中，r是(c1-c3)氟烷基，所述烷基任选地被羟基单取代或二取代。在一些实施方案中，r是(c1-c3)氟烷氧基。在一些实施方案中，r是(c3-c6)环烷基。在一些实施方案中，r是-no2。在一些实施方案中，r是-nr1r2。在一些实施方案中，r是(c1-c4)烷氧基。在一些实施方案中，r是苯氧基。在一些实施方案中，r是-nr1-so2-nr1r2。在一些实施方案中，r是-nr1-so2-r1。在一些实施方案中，r是-nr1-c(＝o)-r1。在一些实施方案中，r是-nr1-c(═o)-nr1r2。在一些实施方案中，r是-so2-nr1r2。在一些实施方案中，r是-so3h。在一些实施方案中，r是-o-so2-or3。在一些实施方案中，r是-o-p(═o)-(or3)(or4)。在一些实施方案中，r是-o-ch2-coor3。在一些实施方案中，r是(c1-c3)烷基，所述烷基任选地被羟基单取代或二取代。在一些实施方案中，每个r独立地是卤素、(c1-c3)氟烷基、(c1-c3)氟烷氧基、-nr1r2、(c1-c4)烷氧基或(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，每个r独立地是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、卤素或-o-p(＝o)-(or3)(or4)。在一些实施方案中，r是甲基。在一些实施方案中，r是甲氧基。在一些实施方案中，r是三氟甲基。在一些实施方案中，r是三氟甲氧基。在一些实施方案中，r是氨基。在一些实施方案中，r是-o-p(＝o)-(or3)(or4)。在一些实施方案中，每个r独立地是甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、三氟甲氧基或氨基。在一些实施方案中，r选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，q是n或o，前提是当q是o时，r″不存在。在一些实施方案中，q是n。在一些实施方案中，q是o，并且r″不存在。在一些实施方案中，q选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，r1和r2中的每个独立地是氢或(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2是(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的每个独立地选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，r3和r4中的每个独立地是氢、li+、na+、k+、n+(ra)4或苄基。在一些实施方案中，r3是氢。在一些实施方案中，r3是li+。在一些实施方案中，r3是na+。在一些实施方案中，r3是k+。在一些实施方案中，r3是n+(ra)4。在一些实施方案中，r3是苄基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4是li+。在一些实施方案中，r4是na+。在一些实施方案中，r4是k+。在一些实施方案中，r4是n+(ra)4。在一些实施方案中，r4是苄基。在一些实施方案中，r3和r4中的每个独立地选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，n’是1、2或3。在一些实施方案中，n’是1或2。在一些实施方案中，n’是1。在一些实施方案中，n’是2。在一些实施方案中，n’是3。在一些实施方案中，n’选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，每个r’独立地是氢、(c1-c3)烷基、羟基、卤素、-no2、-nr1r2、吗啉基、吗啉代、n-甲基哌嗪基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c4)烷氧基、-o-p(═o)-(or3)(or4)、-cn、式(iia)的基团：或式(iiia)的基团：在一些实施方案中，r’是氢。在一些实施方案中，r’是(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，r’是羟基。在一些实施方案中，r’是卤素。在一些实施方案中，r’是-no2。在一些实施方案中，r’是-nr1r2。在一些实施方案中，r’是吗啉基。在一些实施方案中，r’是吗啉代。在一些实施方案中，r’是n-甲基哌嗪基。在一些实施方案中，r’是(c1-c3)氟烷基。在一些实施方案中，r’是(c1-c4)烷氧基。在一些实施方案中，r’是-o-p(═o)-(or3)(or4)。在一些实施方案中，r’是-cn。在一些实施方案中，r’是式(iia)的基团：在一些实施方案中，r’是式(iiia)的基团：在一些实施方案中，r’是氨基。在一些实施方案中，r’是甲基。在一些实施方案中，r’是式的基团，其中a是o或nh，m是2或3并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当r’是此种基团时，n’是1或2，并且当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，r’是式的基团，其中a是o或nh，m是2并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当r’是此种基团时，n’是1或2，并且当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，r’是式的基团，其中a是o或nh，m是3并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当r’是此种基团时，n’是1或2，并且当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，每个r’独立地是氢、卤素、氨基、甲基、-o-p(═o)-(or3)(or4)或式的基团，其中a是o或nh，m是2或3并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当r’是此种基团时，n’是1或2，并且当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，每个r’独立地是氢、卤素、甲基或式的基团，其中a是o或nh，m是2并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当r’是此种基团时，n’是1或2，并且当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，每个r’独立地是卤素、(c1-c3)烷基、羟基、-nr1r2、吗啉基、吗啉代、n-甲基哌嗪基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c4)烷氧基或如本技术中所描述的式(iia)或(iiia)的基团。在一些实施方案中，r’是卤素或甲基。在一些实施方案中，每个r’独立地选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，a是共价键、氧或nh。在一些实施方案中，a是共价键。在一些实施方案中，a是氧。在一些实施方案中，a是nh。在一些实施方案中，a选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，b是共价键或nh。在一些实施方案中，b是共价键。在一些实施方案中，b是nh。在一些实施方案中，b选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，m是1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，p是1、2或3。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，ra和rb中的每个独立地是氢、(c1-c5)烷基或(c3-c6)环烷基，或ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代，前提是当r’是基团(iia)或(iiia)时，仅在其他r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)的条件下，n’可以是2或3。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是(c1-c5)烷基。在一些实施方案中，ra是(c3-c6)环烷基。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb是(c1-c5)烷基。在一些实施方案中，rb是(c3-c6)环烷基。在一些实施方案中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代，前提是当r’是式(iia)或(iiia)的基团时，仅在其他r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)的基团的条件下，n’可以是2或3。在一些实施方案中，如上所述的，由ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成的饱和5元或6元杂环任选地具有选自n、o和s的另外的杂原子。在一些实施方案中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成具有选自n、o和s的另外的杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环被一个或多个ra取代，前提是当r’是式(iia)或(iiia)的基团时，仅在其他r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)的基团的条件下，n’可以是2或3。在一些实施方案中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和5元杂环，前提是当r’是式(iia)或(iiia)的基团时，仅在其他r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)的基团的条件下，n’可以是2或3。在一些实施方案中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和6元杂环，前提是当r’是式(iia)或(iiia)的基团时，仅在其他r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)的基团的条件下，n’可以是2或3。在一些实施方案中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自n、o和s的另外的杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代，前提是当r’是基团(iia)或(iiia)时，仅在其他r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)的条件下，n’可以是2。在一些实施方案中，ra和rb中的每个独立地选自以下表1-3中所描绘的那些。如以上一般性描述的，r”是氢、(c1-c4)烷基或如上文所定义的式(iia)的基团。在一些实施方案中，r”是氢或(c1-c4)烷基。在一些实施方案中，r”是氢。在一些实施方案中，r”是(c1-c4)烷基。在一些实施方案中，r”是如本技术中所描述的式(iia)的基团。在一些实施方案中，r”是式的基团，其中m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，r”选自以下表1-3中所描绘的那些。在一些实施方案中，n是1；n’是1或2；r”是h；r选自甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、三氟甲氧基和氨基；并且每个r’独立地是卤素、甲基或基团其中a是o或nh，m是2或3并且x1是o、ch2或n-ch3，前提是当n’是2时，另一个r’基团不同于所述基团。在一些实施方案中，n是1；n’是1；r”是h；r选自甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素和三氟甲氧基；并且r’是卤素或甲基。在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物：或其药学上可接受的盐或其前药，其中变量r、r’、r”、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在实施方案中所描述。在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物：或其药学上可接受的盐或其前药，其中变量r、r’、r”、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib)的化合物：或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或其前药，其中r、r’和r”如上文所定义。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ic)的化合物：或其药学上可接受的盐或其前药，其中变量r、r’、r”、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(id)的化合物：或其药学上可接受的盐或其前药，其中r和r’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合，并且r’”是氢或基团其中a是o或nh，m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、三氟甲氧基或氨基；r’是卤素或甲基，并且r’”是氢或基团其中a是o或nh，m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，r’”是氢。在一些实施方案中，r’”是基团其中a是o或nh，m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，r’”是基团其中a是o，m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，r’”是基团其中a是nh，m是2或3，并且x1是o、ch2或n-ch3。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib’)的化合物：或其药学上可接受的盐或其前药，其中变量r、r’、r”和n中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个r独立地是卤素、(c1-c3)氟烷基、(c1-c3)氟烷氧基、-nr1r2、(c1-c4)烷氧基或(c1-c3)烷基，所述烷基任选地被羟基单取代或二取代；n是1或2；n’是1或2；r1和r2中的每个独立地是氢或(c1-c3)烷基；r’中的每个独立地是卤素、(c1-c3)烷基、羟基、-nr1r2、吗啉基、吗啉代、n-甲基哌嗪基、(c1-c3)氟烷基、(c1-c4)烷氧基或如本技术中所描述的式(iia)或(iiia)的基团；a是共价键、氧或nh；b是共价键或nh；m是1、2、3、4或5；p是1、2或3；ra和rb中的每个独立地是氢、(c1-c5)烷基或(c3-c6)环烷基，或ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自n、o和s的另外的杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代，前提是当r’是基团(iia)或(iiia)时，仅在其他r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)的条件下，n’可以是2；并且r”是氢或(c1-c4)烷基。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r’独立地是氢、卤素、(c1-c3)烷基或(c1-c4)烷氧基，所述烷基任选地被羟基单取代或二取代；r”是氢或(c1-c4)烷基；n是1或2；n’是1或2；当n是1时，r是(c1-c3)氟烷氧基、nr1r2或苯氧基，其中r1和r2中的每个独立地是(c1-c3)烷基；并且当n是2时，这两个r基团之一是(c1-c3)氟烷氧基并且另一个r基团是(c1-c3)烷基。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r独立地是(c1-c3)氟烷氧基；每个r’独立地是氢、卤素、(c1-c3)烷基或(c1-c4)烷氧基；r”是氢或(c1-c4)烷基；n是1；并且n’是1或2。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r独立地是氢、卤素、(c1-c3)烷基、-nr1r2、(c1-c3)氟烷氧基、-no2、苯氧基或(c1-c4)烷氧基，所述烷基任选地被羟基单取代或二取代；r1和r2中的每个独立地是氢或(c1-c3)烷基；r’是氢、卤素、(c1-c3)烷基或(c1-c4)烷氧基，条件是r’不同于喹啉基团的4位处的甲基；r”是氢或(c1-c4)烷基；n是1、2或3；并且n’是1或2。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib’)的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的用途，其中：r独立地表示卤素原子或在(c1-c3)氟烷氧基、-nr1r2基团、(c1-c4)烷氧基、-o-p(═o)(or3)(or4)基团、(c1-c3)烷基、no2基团、-a-(ch2)m-b-nrarb基团(式iia)和-(o-ch2-ch2)p-o-ra基团(式iiia)中选择的基团，n是1或2，r’表示氢原子、卤素原子或在-nr1r2基团、-o-p(═o)(or3)(or4)基团、-nh-so2-n(ch3)2基团和-a-(ch2)m-b-nrarb基团(iia)中选择的基团，r”是氢原子、(c1-c4)烷基或-a-(ch2)m-b-nrarb基团(式iia)，r1和r2独立地是氢原子或(c1-c3)烷基，r3和r4独立地是氢、li+、na+、k+、n+(ra)4或苄基，a是共价键、氧原子或nh，b是共价键，m是2、3或4，p是1、2或3，ra和rb独立地表示氢原子或(c1-c5)烷基，ra和rb可以进一步与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有在n、o和s中选择的另外的杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个ra取代。根据甚至更具体的实施方案，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是式(ib’)的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的用途，其中：r独立地表示f、cl、-nh2、-n(ch3)2、-och3、-o-(ch2)3-ch3、-ocf3、-ch3、-o-(ch2)2-oh、-o-(ch2)2-o-(ch2)2-och3、-no2基团、-o-p(═o)(oh)(oh)基团、-o-(ch2)2-吗啉代基团或-o-(ch2)2-哌啶基，n是1或2，r’表示氢原子、cl、-ch2-ch2-ch3、-o-(ch2)2-吗啉代基团、-o-(ch2)2-哌啶基、-o-(ch2)3-哌啶基、-n-(ch2)3-吗啉代基团、-nh-so2-n(ch3)2基团、nh2或-o-p(═o)(oh)(oh)基团，和r”是氢原子、-ch3、-(ch2)3-哌啶基、-(ch2)2-吗啉代基团、-(ch2)4-吗啉代基团或-(ch2)2-吡咯烷基。在实施方案中，本发明提供了式(ib’)的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的用途，其中所述化合物选自：如下文所列的化合物96、98、108、109、111、115、122、125、128、129、130、132、133、135、138至141、143和145至164。8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺具有下式：并且也被称为abx464，其可以特别地在本发明的框架内实施。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐呈无定形形式。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐呈结晶形式。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式具有在120.5℃(±2℃)的熔点。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式在x射线粉末衍射图(xrpd)中在角7.3、14.6、18.4和24.9处示出峰。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式在选自18.0、24.2、28.3和29.5的角处示出一个或多个xrpd峰。在一些实施方案中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式在选自18.6、22.3、23.0和23.5的角处示出一个或多个xrpd峰。根据具体实施方案，8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的结晶多晶型形式的特征在于通过xrpd分析以(度)2-θ角表示的以下主峰：7.3、14.6、23.5和28.4(每次±0.2)，并且可以进一步示出以(度)2-θ角表示的以下另外的峰：12.1、17.3、18.4、23.0；24.2、24.9、27.4和29.1(每次±0.2)并且甚至任选地进一步以(度)2-θ角表示的以下另外的峰：13.7、16.3、16.9、18.1、22.4和29.6(每次±0.2)。本发明的化合物可以以游离碱或药学上可接受(即与药学上可接受的酸的加成盐)的形式存在。如本技术所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本技术。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中所使用的其他方法(诸如离子交换)所形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根所形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。根据具体实施方案，本发明的化合物的合适的生理学上可接受的酸加成盐包括硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐，特别是烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，并且更特别是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是选自表1的化合物：表1(如上文所定义的式ia的化合物)或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是选自表2的化合物：表2(如上文所定义的式(ib)的化合物)或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物是选自表3的化合物：表3(除了化合物(ia)和(ib)之外的式(i)的化合物)或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施方案中，本技术中所描述的化合物呈选自硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐的盐形式。在一些实施方案中，本技术中所描述的化合物呈作为烷基磺酸盐或芳基磺酸盐的盐形式。在一些实施方案中，本技术中所描述的化合物呈作为甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的盐形式。在一个方面，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈其代谢物的形式。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物呈如本技术中所描述的式(i)的化合物的n-葡糖苷酸代谢物的形式。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(iv)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量v、z、r、r’、n和n’中的每个如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，单独地或组合地两者。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(iva)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量r、r’、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(ivb)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量r、r’、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(ivc)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量r、r’、n和n’中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(ivb’)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量r、r’和n中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。在一些实施方案中，本发明提供了组合、组合物或套装产品，其中式(i)的化合物或其代谢物呈式(ivd)的化合物的形式：或其药学上可接受的盐，其中变量r、r’、r’”中的每个独立地如上文所定义和在本技术的实施方案中所描述，二者单独和组合。根据一个实施方案，本发明的组合、组合物或套装产品包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺代谢物和jak抑制剂或其药学上可接受的盐。所述代谢物可以是葡糖苷酸代谢物，具有下式：在一些实施方案中，式(i)的化合物的代谢物或其盐，如对于如以上所述的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺葡糖苷酸代谢物呈无定形形式。jak抑制剂在所述方法的一些实施方案中，jak抑制剂是小分子。根据具体实施方案，jak抑制剂选自由阿布昔替尼(abrocitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、bms-986165、迪西替尼(decernotinib)(vx509)、非戈替尼(filgotinib)、伊他替尼(itacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、培菲替尼(peficitinib)、菲达替尼(fedratinib)、氘可来昔替尼(deucravacitinib)、pf-06651600、pf-06700841、shr-0302、r333(r932333)、r348(r932348)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、索西替尼(solcitinib)、迪高替尼(delgocitinib)、伊森替尼(izencitinib)(td-1473)、td-3504、托法替尼(tofacitinib)和乌帕替尼(upadacitinib)；以及它们的药学上可接受的盐组成的组。在一些实施方案中，jak抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐。另外的jak抑制剂包括赛度替尼(cerdulatinib)、甘多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)、帕克替尼(pacritinib)、chz868、葫芦素(cucurbatacin)i(jsi-124)。另外的jak抑制剂包括jak 2fl3激酶、azd1480(astra zeneca)、jak 2抑制剂、ly3009104/incb28050(eli lilly，incyte)、jak 1/2抑制剂、帕克替尼(pacritinib)/sb1518(s*bio)、jak 3抑制剂、glpg0634(galapagos)、jak 1抑制剂、inc424(novartis)、jak抑制剂、r-348(rigel)、jak 3抑制剂、cyt387(ym bioscience)、jak1/2抑制剂、tg10138、jak 2抑制剂、aeg 3482(axon)以及它们的药学上可接受的盐和前药。在过去十年中，已经开发出了各种类别的jak抑制剂，并且其中一些已经被批准或纳入聚焦于炎症性肠病(ibd)疗法(即克罗恩氏病和溃疡性结肠炎疗法)的人临床试验的不同阶段，诸如托法替尼(tofacitinib)、培菲替尼、乌帕替尼、shr-0302、pf-06700841、bms986165、pf-06651600和伊森替尼(td-1473)。就乌帕替尼而言，其已经在美国获得批准。其是jak1选择性抑制剂，正被研究以治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、银屑病性关节炎、轴状spa巨细胞动脉炎和高安动脉炎。乌帕替尼也被称为(3s,4r)-3-乙基-4-(3h-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，并且称为abt-494并且具有下式乌帕替尼被公开于wo2011/068881中。乌帕替尼游离碱的各种固态形式以及乌帕替尼的不同酸加成盐被公开于wo2017/066775中，其均形成本发明的一部分。本发明扩展至如上所述的所有所述jak抑制剂的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐以及它们的前药。药物适应症根据本发明的药物组合物可以用于多种炎症性疾病、障碍或状况的治疗中。炎症性疾病可以例如在由以下组成的列表中选择：与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、中枢神经系统(cns)炎症性疾病、关节炎症疾病、炎症性消化道疾病、炎症性皮肤和与上皮细胞相关的其他炎症性疾病、与癌症相关的炎症、与刺激相关的炎症和与损伤相关的炎症。根据一个实施方案，炎症性疾病、障碍或状况选自：(a)胰腺中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自1型糖尿病、2型糖尿病、急性和慢性胰腺炎；(b)肾脏中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自肾小球硬化症、肾小球性肾炎、肾炎、急性肾损伤、伯格氏病、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病和肾移植急性或慢性排斥反应；(c)肝脏中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、胆汁淤积性肝病、硬化性胆管炎和肝移植急性或慢性排斥反应；(d)肺或心脏中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、肺纤维化、肺动脉高压、结节病、心肌炎、心包炎和肺或心脏移植急性或慢性排斥反应、冠状病毒科病毒感染及其相关状况，特别地其中冠状病毒科病毒是选自严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的沙贝病毒，甚至更特别地其中严重急性呼吸综合征(sars)相关冠状病毒选自由以下各项组成的组：sars-cov、sarsr-cov wiv1、sarsr-cov hku3、sarsr-covrp3、sars-cov-2；包括引起covid-19的株及其突变体；(e)皮肤中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自银屑病、皮炎(诸如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎)、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、酒渣鼻、屈侧/反向型银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、硬皮病、白癜风、超敏血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、痤疮、瘢痕疙瘩和皮肤的其他炎症性或过敏性病症；(e)血管/血液中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自白塞氏病、血管炎、败血症、肿瘤血管生成、增生性血管疾病和再狭窄、动脉粥样硬化、轴状脊柱关节炎(包括轴状spa巨细胞动脉炎)和高安动脉炎；(f)眼睛中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、全葡萄膜炎、脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、神经视网膜炎、葡萄膜炎、眼眶炎症性疾病和视神经炎；(g)中枢或周围神经系统中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自非病毒性和病毒性脑炎和脑膜炎、抑郁症、神经病理性疼痛(包括慢性疼痛)、创伤性脑损伤(包括中风)、神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病和帕金森病)、脊髓炎、夏-马-图三氏病1型(包括cmt1a和cmt1b)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、克雅二氏病、脱髓鞘性多神经病变和周围神经病变；(i)自身免疫性疾病、障碍或状况，其选自舍格伦氏综合征、狼疮(包括皮肤和肾脏中的狼疮)、格林-巴利综合征、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特发性紫癜、再生障碍性贫血、格雷夫斯病和心肌炎；(k)生殖系统中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、前列腺发育不良或增生和子宫颈发育不良；(l)骨和/或关节中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自类风湿性关节炎(ra)、骨关节炎(oa)；强直性脊柱炎，青少年特发性关节炎，银屑病性关节炎，牙周炎和手、足、踝、膝、髋、肩、肘或脊柱关节炎和/或脱矿质作用；(m)消化道中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自与结肠癌相关的炎症、炎症性肠病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和嗜酸性食管炎；和(n)中枢神经系统中的炎症性疾病、障碍或状况，其选自多发性硬化症(ms)、复发缓解型多发性硬化症(rrms)；复发形式的多发性硬化症(rms)和继发性进展型多发性硬化症(spms)。炎症性疾病、障碍或状况如本技术中所描述的组合可用于炎症性疾病或阻塞性气道疾病的治疗中，导致例如减轻组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是炎症性或阻塞性气道疾病，包括但不限于任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘两者、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应理解为包括例如小于4或5岁的受试者的治疗，其展现出喘息症状并且被诊断或可诊断为“喘息婴儿”，是主要医疗问题的既定患者类别并且现在通常被确认为初期或早期哮喘患者。如本技术中所描述的组合可用于异种免疫疾病的治疗中。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是异种免疫疾病，包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、胶乳、药物、食物、昆虫毒药、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂花萼过敏)、i型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。在哮喘的治疗中的预防性功效将通过症状性发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度降低、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。其可以通过对其他对症疗法(诸如在其发生时用于或旨在限制或中止症状性发作的疗法，例如抗炎或支气管扩张)的需求减少来进一步证明。在易于“晨降”的受试者中，哮喘的预防性益处可能特别地显而易见。“晨降”是公认的哮喘综合征，对相当百分比的哮喘患者常见并且其特征在于哮喘发作，例如在早上约4点至6点之间，即在通常基本上远离任何先前给予的对症哮喘疗法的时间。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况选自急性肺损伤(ali)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺疾病、气道或肺部疾病(copd、coad或cold)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿，以及由于其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法引起的气道高反应性加重。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是支气管炎，其中支气管炎是任何类型或起源，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是任何类型或起源的尘肺病(炎症性、常见的职业性肺部疾病，经常伴有气道阻塞，无论慢性的或急性的，并且由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是嗜酸性粒细胞相关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多症。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞相关的障碍是气道的嗜酸性粒细胞相关的障碍(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括由于其影响气道和/或肺的高嗜酸性粒细胞增多症，以及例如由吕弗勒氏综合征引起或伴随的气道的嗜酸性粒细胞相关的障碍、嗜酸性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括churg-strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关的障碍。如本技术中所描述的组合也可用于皮肤的炎症性或过敏性病症的治疗中。在一些实施方案中，皮肤的炎症性或过敏性病症选自银屑病、皮炎(诸如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎)、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、酒渣鼻、屈侧/反向型银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、硬皮病、白癜风、超敏血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、痤疮和皮肤的其他炎症性或过敏性病症。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是具有炎症性组分的疾病或病症，例如，眼睛的疾病和病症，诸如眼部过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎、葡萄膜炎和春季结膜炎，影响鼻子的疾病和病症，包括过敏性鼻炎，以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因学的炎症性疾病，包括自身免疫性血液学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性肝炎、重症肌无力症、steven-johnson综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠易激综合征、腹泻性乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝疾病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷夫氏病、结节病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、舍格伦氏综合征、干燥性角结膜炎、葡萄膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、系统性少年特发性关节炎、冷冻素相关周期性综合征、穆克尔-威尔斯综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括原发性肾病综合征或微小变化肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病性肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合征、心肌肥大、肌肉消耗、分解代谢障碍、肥胖症、胎儿生长迟缓、肠衰竭、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性生态皮肤发育不良、白塞氏病、色素失调症、帕哲氏病、急性或慢性胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、copd(损伤减少、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多神经病变、白内障、肌肉炎症伴系统性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪生氏病、扁平苔藓、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎诸如哮喘、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肯诺克-肖林紫癜、肝炎、脓疱性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是骨髓移植物中肾脏、肝脏、心脏、肺移植或移植物抗宿主疾病中的急性或慢性移植物排斥。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是皮肤的炎症性疾病、障碍或状况。在一些实施方案中，皮肤的炎症性疾病、障碍或状况选自接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、酒渣鼻、屈侧/反向型银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、硬皮病、白癜风、超敏血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症和皮肤的其他炎症性或过敏性病症。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、系统性青少年特发性关节炎(sjia)、冷炎素相关周期性综合征(caps)、穆克尔-威尔斯综合征和骨关节炎。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是th17介导的疾病。在一些实施方案中，th17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎症性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况选自舍格伦氏综合征、过敏性障碍、骨关节炎、眼部病症诸如眼部过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎以及影响鼻子的疾病诸如过敏性鼻炎。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况与移植相关。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况与器官移植、器官移植排斥、和/或移植物抗宿主疾病相关。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是自身免疫性障碍。在一些实施方案中，自身免疫性障碍是1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、贝赛特氏病、poems综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、轴状脊柱关节炎(axspa)、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎或炎症性肠病。在一些实施方案中，所述炎症性疾病、障碍或状况是炎症性障碍。在一些实施方案中，炎症性障碍是类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、轴状脊柱关节炎包括轴状spa巨细胞动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎或炎症性肠病。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗胰腺中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，胰腺中的炎症性疾病、障碍或状况选自1型糖尿病、2型糖尿病、急性和慢性胰腺炎。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗肾脏中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，肾脏中的炎症性疾病、障碍或状况选自肾小球硬化症、肾小球性肾炎、肾炎、急性肾损伤、伯格氏病、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病和肾移植急性或慢性排斥反应。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗肝脏中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，肝脏中的炎症性疾病、障碍或状况选自非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、胆汁淤积性肝病、硬化性胆管炎和肝移植急性或慢性排斥反应。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗肺或心脏中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，肺中的炎症性疾病、障碍或状况选自慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压、结节病、心肌炎、心包炎和肺或心脏移植急性或慢性排斥。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗皮肤中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，皮肤中的炎症性疾病、障碍或状况选自接触性皮炎、特应性皮炎、银屑癣、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、酒渣鼻、屈侧/反向型银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、硬皮病、白癜风、超敏血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、痤疮、瘢痕疙瘩和皮肤的其他炎症性或过敏性病症。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血管/血液中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，血管/血液中的炎症性疾病、障碍或状况选自贝赛特氏病、血管炎、败血症、肿瘤血管生成、动脉粥样硬化、轴状spa巨细胞动脉炎和高安动脉炎、增生性血管疾病和再狭窄。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗眼睛中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，眼睛中的炎症性疾病、障碍或状况选自结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、全葡萄膜炎、脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、神经视网膜炎、葡萄膜炎、眼眶炎症性疾病和视神经炎。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗中枢或周围神经系统中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，中枢或周围神经系统中的炎症性疾病、障碍或状况选自非病毒性和病毒性脑炎和脑膜炎、抑郁症、神经病理性疼痛(包括慢性疼痛)、创伤性脑损伤(包括中风)、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓炎、夏-马-图三氏病1型(包括cmt1a和cmt1b)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(als)、克雅二氏病、脱髓鞘性多神经病变和周围神经病变。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗自身免疫性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，自身免疫性疾病、障碍或状况选自狼疮包括皮肤和肾脏中的狼疮、格林-巴利综合征、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特发性紫癜、再生障碍性贫血、格雷夫斯病和心肌炎。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗肠中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，肠中的炎症性疾病、障碍或状况选自肠衰竭、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、嗜酸性食管炎和与结肠癌相关的炎症。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗生殖系统中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，生殖系统中的炎症性疾病、障碍或状况选自子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、前列腺发育不良或增生和子宫颈发育不良。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗骨和/或关节中的炎症性疾病、障碍或状况的方法。在一些实施方案中，骨和/或关节中的炎症性疾病、障碍或状况选自青少年特发性关节炎，银屑病性关节炎，牙周炎和手、足、踝、膝、髋、肩、肘或脊柱关节炎和/或脱矿质作用。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗炎症性冠状病毒科病毒感染及其相关状况的方法，特别地其中冠状病毒科病毒是选自严重急性呼吸系统综合征相关冠状病毒的sarbecovirus，甚至更特别地其中严重急性呼吸系统综合征(sars)相关冠状病毒选自由以下各项组成的组：sars-cov、sarsr-cov wiv1、sarsr-cov hku3、sarsr-cov rp3、sars-cov-2；包括引起covid-19的株及其突变体。有利地，还可以考虑患有与冠状病毒科病毒感染相关的病症或处于患有与冠状病毒科病毒感染相关的病症的风险中的患者。根据具体实施方案，特别考虑的与冠状病毒科病毒感染相关的病症包括：肺纤维化，血管炎，川崎氏病和组织损伤或破坏、特别是肺组织损伤和破坏。如本技术中所使用的，“修复和重塑组织”意指至少通过不延迟组织修复，如通常在用经典抗炎疾病如例如皮质类固醇(其是该类别药物的最佳代表)的治疗框架内所述的，促进已经被疾病损伤或破坏的组织，即被冠状病毒科病毒感染破坏的肺组织或被冠状病毒科病毒感染破坏的胃肠组织的愈合。除非另有说明，否则本技术特别考虑所有公开的组合用于治疗或预防冠状病毒科，因此在巴尔的摩惯例的意义上，冠状病毒科可以无差别地指所述冠状病毒科的任何成员。如本技术中所使用的，术语“冠状病毒科”是指属于巴尔的摩分类的第iv组的相应rna病毒科，其是冠状病毒亚目和巢病毒目的自身部分。冠状病毒科包括勒托病毒亚科(letovirinae)和正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae)。如本技术中所使用的，术语“正冠状病毒亚科”是指巴尔的摩分类的相应的科，其包括甲型冠状病毒属(alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(betacoronavirus)、丁型冠状病毒属(deltacoronavirus)和丙型冠状病毒属(gammacoronavirus)。如本技术中所使用的，术语“甲型冠状病毒属”是指巴尔的摩分类的相应的科，其包括colacovirus、decacovirus、duvinacovirus、luchacovirus、minacovirus、minunacovirus、myotacovirus、myctacovirus、pedacovirus、rhinacovirus、setracovirus和tegacovirus亚属。以非穷举的方式，这包括以下物种：蝙蝠冠状病毒(bat coronavirus)cdphe15、蝙蝠冠状病毒hku10、马铁菊头蝠甲型冠状病毒(rhinolophus ferrumequinumalphacoronavirus)hub-2013、人冠状病毒229e、鹿城褐家鼠冠状病毒(lucheng rn ratcoronavirus)、雪貂冠状病毒、水貂冠状病毒1、长翼蝠冠状病毒1(miniopterus batcoronavirus 1)、长翼蝠冠状病毒hku8、大足鼠耳蝠冠状病毒山西2011(myotis rickettialphacoronavirus sax-2011)、绒山蝠甲型冠状病毒四川2013(nyctalus velutinusalphacoronavirus sc-2013)、猪流行性腹泻病毒、高头蝠冠状病毒512、菊头蝠冠状病毒hku2、人冠状病毒nl63、nl63-相关的蝙蝠冠状病毒株btkynl63-9b、甲型冠状病毒1。如本技术中所使用的，术语“乙型冠状病毒属”是指巴尔的摩分类的相应的科，其包括embecovirus、hibecovirus、merbecovirus、nobecovirus和sarbecovirus亚属。以非穷举的方式，这包括以下物种：乙型冠状病毒属1、中国鼠冠状病毒hku24、人冠状病毒hku1、鼠冠状病毒、蹄蝠乙型冠状病毒浙江2013(bat hp-betacoronavirus zhejiang2013)、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼蝠冠状病毒hku5、扁颅蝠冠状病毒hku4、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼蝠冠状病毒hku5、扁颅蝠冠状病毒hku4、果蝠冠状病毒gccdc1、果蝠冠状病毒hku9、重症急性呼吸系统综合征相关冠状病毒。如本技术中所使用的，术语“严重急性呼吸系统综合征相关冠状病毒”或sars病毒以非穷举的方式包括sars-cov、sarsr-cov wiv1、sarsr-cov hku3、sarsr-cov rp3和sars-cov-2；包括引起covid-19的株及其突变体。如本技术中所使用的，术语“丁型冠状病毒属”是指巴尔的摩分类的相应的科，其包括andecovirus、buldecovirus、herdecovirus和moordecovirus亚属。以非穷举的方式，这包括以下物种：野鸭冠状病毒hku20、鹎冠状病毒hku11、冠状病毒hku15、文鸟冠状病毒hku13、绣眼鸟冠状病毒hku16、夜鹭冠状病毒hku19、黑水鸡冠状病毒hku21。如本技术中所使用的，术语“丙型冠状病毒属”是指巴尔的摩分类的相应的科，其包括cegacovirus和igacovirus亚属。以非穷举的方式，这包括以下物种：白鲸冠状病毒sw1和禽冠状病毒。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物可以用于治疗炎症性肠病(ibd)，包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、皮炎和类风湿性关节炎。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物可以用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和/或嗜酸性食管炎。本发明进一步涉及如下文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与jak抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其用于治疗患者中如以上所详述的炎症性疾病、障碍或状况，其中jak抑制剂以与在不存在式(i)的化合物的情况下适配于治疗相同患者的相同炎症性疾病的剂量相比减少至少20％、至少30％或甚至至少40％的日剂量给予。根据本发明的药物组合的炎症调节能力可以针对炎症性肠病(ibd)和类风湿性关节炎(ra)进行评估。右旋糖酐硫酸酯钠(dss-)诱发的结肠炎小鼠模型可以用于研究炎症性肠病(参见&cerar；“dextran sodium sulphate colitis mouse model:traps andtricks[右旋糖酐硫酸酯钠结肠炎小鼠模型：捕获和技巧]”；journal of biomedicine andbiotechnology[生物医学与生物技术杂志](2012)；718617)。胶原蛋白诱发的关节炎模型可以用于研究类风湿关节炎，如brand等人(“collagen-induced arthritis[胶原蛋白诱发的关节炎]”；nature protocols[自然-实验指南]；(2007)；2(5):1269-75)中所示。事实上，当与单独给予每种所述化合物相比时，在dss-诱发的结肠炎小鼠模型中施用上文所定义的药物组合导致结肠长度、体重减轻和结肠中的炎症的体内改善，观察到协同作用。当与单独给予所述组合的每种化合物相比时，基于胶原蛋白诱发的关节炎小鼠模型，施用上文所定义的药物组合导致显著减少的关节肿胀和降低的炎症体征，观察到协同作用。药物组合物、治疗的方法和施用方案根据另一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一与jak抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、辅助剂或介质。本发明进一步涉及药物套装产品，特别地旨在用于治疗如本技术以上所详述的障碍或病症并且特别是炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎，其包含：(i)包含如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物(特别是其葡糖苷酸代谢物)之一的第一盖仑制剂，和(ii)包含jak抑制剂或其药学上可接受的盐的第二盖伦制剂。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物或套装产品包含如上文所定义的作为式(i)的化合物(其是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺)或其药学上可接受的盐之一。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物或套装产品包含选自以下的jak抑制剂：阿布昔替尼、巴瑞替尼、bms-986165、迪西替尼(vx509)、非戈替尼、伊他替尼、奥拉替尼、培菲替尼、菲达替尼、氘可来昔替尼、pf-06651600、pf-06700841、shr-0302、r333(r932333)、r348(r932348)、鲁索利替尼、索西替尼、迪高替尼、伊森替尼(td-1473)、td-3504、托法替尼和乌帕替尼；或其药学上可接受的盐，并且特别是乌帕替尼。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物或套装产品包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺或其药学上可接受的盐或其代谢物之一和乌帕替尼或其药学上可接受的盐。根据具体实施方案，根据本发明的药物组合物或套装产品包含8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和乌帕替尼。在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制用于向需要此种组合物的患者施用。在一些实施方案中，本发明的组合物被配制用于向患者口服施用。术语“药学上可接受的载体、辅助剂或介质”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、辅助剂或介质。可以用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂或介质包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。可以将本发明的组合物口服给予、胃肠外给予、通过吸入给予、喷雾给予、局部给予、直肠给予、经鼻给予、经颊给予、经阴道给予、皮肤贴剂或经由植入的贮库给予或持续释放口服或胃肠外剂型给予。如本技术所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选地，将组合物经口、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水混悬剂或油混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的介质和溶剂中的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射制剂，天然的药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，诸如吐温，司盘和其他乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型，也可以用于配制目的。本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给予，其包括，但不限于胶囊、片剂、水混悬剂或溶液剂。在口服用途的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服用途需要水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。可替代地，可以将本发明的药物组合物以栓剂的形式给予用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物也可以局部给予，尤其是当治疗靶标包括通过局部应用可容易接触的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。对于局部施用，可以将所提供的药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明的组合的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以将所提供的药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。对于眼科用途，可以将所提供的药物组合物配制为在等渗、ph调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者，优选地，配制为在等渗、ph调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂，诸如苯扎氯铵。可替代地，对于眼科用途，可以将药物组合物配制在软膏剂，诸如矿脂中。本发明的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给予。此类组合物根据药物制剂领域中公知的技术进行制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。最优选地，本发明的药物组合物被配制用于口服施用。此类制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，将本发明的药物组合物在没有食物的情况下施用。在其他实施方案中，将本发明的药物组合物与食物一起施用。根据一些实施方案，本发明进一步涉及一种用于治疗有需要的患者中的如本技术以上所详述的炎症性疾病、障碍或状况并且特别是炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、类风湿性关节炎和皮炎的方法，其由以下组成：向有需要的患者给予有效量的如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和有效量的jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼或其药学上可接受的盐之一。剂量和方案还应理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及被治疗的具体疾病的严重程度。本发明的化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。在一个实施方案中，治疗仅对于来自如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或对于两种是连续的，或对于来自如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或对于两种是非连续的。在一个实施方案中，治疗对于来自如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和对于jak抑制剂或其药学上可接受的盐两者是连续的。“连续治疗”意指可以被实施的长期治疗，包括以各种施用频率、优选地每天两次并且更优选地每天一次。如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐的施用可以是同时的、单独的或随时间展开的。根据取决于待治疗的疾病的性质和疾病的强度以及还有待治疗的患者(年龄、体重、一种或多种既往治疗等)的方案，组合可以经若干序列或循环的历程重复地给予。方案可以由任何专业从业人员确定。如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐的分别施用的各自序列或循环可以在本发明的框架内实施。根据具体实施方案，并且根据可能的施用序列之一，将如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺在治疗的第一阶段期间给予患者，并且然后在治疗的第二阶段用jak抑制剂或其药学上可接受的盐治疗患者，或反之。所述两个阶段可以重叠或不重叠。无论剂量方案如何，典型地，如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的剂量在人体中可以在1mg/天至50mg/天、特别地5mg/天至25mg/天、更特别地10mg/天至25mg/天的范围。无论剂量方案如何，典型地，jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼的每日剂量可以在1mg/天至30mg/天、特别地1mg/天至25mg/天、更特别地1至20mg/天，例如1至15mg/天的范围。作为如上所述的方案的替代方案，如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的施用可以是不连续的，而jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼的施用是连续的或不连续的。作为如上所述的顺序施用的另一种替代方案，如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼可以呈独特剂型或单位药物制剂给予。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼以及药学上可接受的载体、辅助剂或介质。在具体实施方案中，根据本发明的药物组合物包含范围从1mg至50mg、特别地5mg至25mg、更特别地10mg至25mg的量的如本技术上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物、特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺，以及范围从1至30mg、特别地1至25mg、更特别地1至20mg并且甚至更特别地1至15mg的量的jak抑制剂或其药学上可接受的盐。剂量、频率和治疗期的所有组合都包括在本发明的范围内。在一个实施方案中，治疗是没有诱导期的连续治疗。在一个实施方案中，在可以持续4至16周的诱导序列期间实施诱导剂量，随后是另外的施用序列，其中仅上文所定义的药物组合的化合物之一的日剂量相对于所述组合的化合物的诱导日剂量降低20％至60％，特别是降低30％至50％。在实施方案中，本技术提供了上文所定义的用于上文所定义的用于治疗患者的用途的药物组合，其中在使用之前和使用期间测量患者的血液和/或组织样品中mir-124的存在和/或表达水平，特别用于调节上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的剂量。在一个实施方案中，本技术进一步提供了用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法，其进一步包括测量和/或监测患者中生物标志物的存在和/或水平。在一些实施方案中，在患者的生物样品中测量生物标志物的存在和/或水平。在一些实施方案中，患者的生物样品是血液样品。在一些实施方案中，患者的生物样品是组织样品。在一些实施方案中，在本发明的方法中测量和/或监测的生物标志物是mir-124，其如wo 2014/111892中所描述的，该专利申请公开的全部内容通过引用并入本技术。在一些实施方案中，用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括在给予上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺之前测量和/或监测患者中mir-124的存在和/或表达水平。在一些实施方案中，用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括在用上文所定义的药物组合治疗的历程期间测量和/或监测患者中mir-124的存在和/或表达水平。在一些实施方案中，用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括通过测量和/或监测患者中mir-124的存在和/或表达水平来调节(诸如增加或减少)被施用于患者的上文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，特别是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的剂量方案(诸如剂量量和/或剂量时间表)。在实施方案中，本技术提供了如上文所定义的用于如上文所定义的用于治疗患者的用途的药物组合，其中在使用之前和期间测量相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m，特别是用于调节jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼的剂量。在一个实施方案中，本技术进一步提供了用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法，其进一步包括测量和/或监测患者中相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m。在一些实施方案中，在患者的生物样品中测量相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m。在一些实施方案中，患者的生物样品是血液样品。在一些实施方案中，患者的生物样品是组织样品。在一些实施方案中，其用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括在给予jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼之前测量患者中相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m。在一些实施方案中，其用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括在用如上文所定义的药物组合治疗的历程期间测量患者中相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m。在一些实施方案中，其用于治疗炎症性疾病、障碍或状况的本发明的方法进一步包括通过测量患者中相关蛋白质、代谢物或受体，诸如h3k122ac、c1m、c2m、c3m或c4m来调节(诸如增加或减少)待给予患者的jak抑制剂或其药学上可接受的盐、特别是乌帕替尼的剂量方案(诸如剂量量和/或剂量时间表)。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含如本技术中所描述的组合和一种或多种另外的治疗剂。此类另外的治疗剂可以是小分子或重组生物制剂，并且包括例如对乙酰氨基酚，非甾体抗炎药物(nsaids)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，秋水仙碱皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，丙磺舒，别嘌呤醇，非布索坦柳氮磺胺吡啶抗疟药诸如羟氯喹和氯喹甲氨蝶呤金盐诸如金硫葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬d-青霉胺(或)，硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢霉素他克莫司，西罗莫司，麦考酚酯，来氟米特和“抗-tnf”剂诸如依那西普英夫利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗-il-1”剂诸如阿那白滞素和利纳西普抗-t细胞抗体诸如抗胸腺细胞球蛋白、iv免疫球蛋白(ivig)、康纳单抗抗体诸如利妥昔单抗“抗-t-细胞”剂诸如阿巴西普“抗-il-6”剂诸如托珠单抗双氯芬酸，可的松，透明质酸(或)，单克隆抗体诸如他尼珠单抗，抗凝血剂诸如肝素(或)和华法林止泻药诸如地芬诺酯和洛哌丁胺胆汁酸结合剂诸如消胆胺、阿洛司琼鲁比前列酮泻剂诸如镁乳、聚乙二醇和抗胆碱能药物或镇痉剂诸如双环胺β-2激动剂诸如沙丁胺醇左旋沙丁胺醇奥西那林乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔萘酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂诸如异丙托溴铵和噻托溴铵吸入型皮质类固醇诸如二丙酸倍氯米松(和曲安奈德莫米松布地奈德和氟尼缩松色甘酸钠甲基黄嘌呤诸如茶碱和氨茶碱，ige抗体诸如奥马珠单抗核苷类逆转录酶抑制剂诸如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷类逆转录酶抑制剂诸如地拉夫定依非韦伦奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂诸如替诺福韦蛋白酶抑制剂诸如安普雷纳韦阿扎那韦达芦那韦膦沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和提普兰韦进入抑制剂诸如恩夫韦地和马拉韦罗整合酶抑制剂诸如雷特格韦多柔比星长春新碱硼替佐米和地塞米松与来那度胺的组合，抗-il36剂诸如bi655130，二氢乳清酸脱氢酶抑制剂诸如imu-838，抗-ox40剂诸如khk-4083，微生物组药剂诸如rbx2660、ser-287，窄谱激酶抑制剂诸如top-1288，抗-cd40剂诸如bi-655064和ffp-104，鸟苷酸环化酶激动剂诸如多卡那肽(dolcanatide)，鞘氨醇激酶抑制剂诸如opaganib，抗-il-12/il-23剂诸如ak-101，泛素蛋白连接酶复合物抑制剂诸如bbt-401，鞘氨醇受体调节剂诸如bms-986166，p38mapk/pde4抑制剂诸如cbs-3595，ccr9拮抗剂诸如ccx-507，fimh拮抗剂诸如eb-8018，hif-ph抑制剂诸如fg-6874，hif-1α稳定剂诸如gb-004，map3k8蛋白质抑制剂诸如gs-4875，lag-3抗体诸如gsk-2831781，rip2激酶抑制剂诸如gsk-2983559，法尼醇x受体激动剂诸如met-409，cck2拮抗剂诸如pnb-001，il-23受体拮抗剂诸如ptg-200，嘌呤能p2x7受体拮抗剂诸如sgm-1019，pde4抑制剂诸如阿普斯特，icam-1抑制剂诸如阿利弗森钠(alicaforsen sodium)，抗-il23剂诸如古塞库单抗、布雷库单抗(brazikumab)和米利珠单抗(mirkizumab)，抗-il-15剂诸如amg-714，tyk-2抑制剂诸如bms-986165，nk细胞活化剂诸如cndo-201，rip-1激酶抑制剂诸如gsk-2982772，抗-nkgd2剂诸如jnj-4500，cxcl-10抗体诸如jt-02，il-22受体激动剂诸如rg-7880，gata-3拮抗剂诸如sb-012和集落刺激因子-1受体抑制剂诸如埃克替尼(edicotinib)或其任何组合。所述另外的治疗剂可以可替代地选自非甾体抗炎药物(nsaids)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，秋水仙碱皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，丙磺舒，别嘌呤醇和非布索坦特别地用于痛风的治疗。特别是对于类风湿性关节炎的治疗，所述另外的治疗剂可以可替代地选自非甾体抗炎药物(nsaids)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，柳氮磺胺吡啶抗疟药诸如羟氯喹和氯喹甲氨蝶呤金盐诸如金硫葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬d-青霉胺(或)，硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢霉素来氟米特和“抗-tnf”剂诸如依那西普英夫利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗-il-1”剂诸如阿那白滞素和利纳西普抗体诸如利妥昔单抗“抗-t-细胞”剂诸如阿巴西普和“抗-il-6”剂诸如托珠单抗特别是对于骨关节炎的治疗，所述另外的治疗剂可以选自对乙酰氨基酚，非甾体抗炎药物(nsaids)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，双氯芬酸，可的松，透明质酸(或)和单克隆抗体诸如他尼珠单抗。特别是对于狼疮的治疗，所述另外的治疗剂可以选自对乙酰氨基酚，非甾体抗炎药物(nsaids)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，抗疟药诸如羟氯喹和氯喹环磷酰胺甲氨蝶呤硫唑嘌呤以及抗凝血剂诸如肝素(或)和华法林特别是对于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的治疗，另外的治疗剂可以选自美沙拉明柳氮磺胺吡啶止泻药诸如地芬诺酯和洛哌丁胺胆汁酸结合剂诸如消胆胺、阿洛司琼鲁比前列酮泻剂诸如镁乳、聚乙二醇和以及抗胆碱能剂或镇痉剂诸如双环胺抗-tnf疗法，类固醇和抗生素诸如甲硝哒唑或环丙沙星。特别是哮喘的治疗，另外的治疗剂可以选自β-2激动剂诸如沙丁胺醇左旋沙丁胺醇奥西那林乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔萘酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂诸如异丙托溴铵和噻托溴铵吸入型皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黄嘌呤诸如茶碱和氨茶碱，以及ige抗体诸如奥马珠单抗特别是对于copd的治疗，所述另外的治疗剂可以选自β-2激动剂诸如沙丁胺醇左旋沙丁胺醇奥西那林乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔萘酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂诸如异丙托溴铵和噻托溴铵甲基黄嘌呤诸如茶碱和氨茶碱，吸入型皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和特别是对于器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的治疗，所述另外的治疗剂可以选自类固醇、环孢霉素、fk506、雷帕霉素、hedgehog信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/pan-jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂和syk抑制剂。特别是对于冠状病毒科病毒感染及其相关状况的治疗，所述另外的治疗剂可以选自发动蛋白-2抑制剂，诸如dynasore；抗生素，诸如选自由以下各项组成的组的抗生素：β-内酰胺、氟喹诺酮和大环内酯，诸如阿奇霉素(azythromicin)；瑞德西韦；利巴韦林；利托那韦；洛匹那韦；氯喹或羟氯喹；β-干扰素；抗炎化合物，诸如选自由以下各项组成的组的抗炎化合物：抗tnf、jak抑制剂、抗il6抗体、il6受体拮抗剂；和钙抑制剂，诸如地尔硫卓。本发明的组合可以是证明其在疗法中作为活性组合并且特别是对于预防炎症性疾病的相关性的药理学测试的对象。对于以下两个实施例，本发明的组合是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和乌帕替尼的组合，称为“所述组合”。实施例1：本发明的组合对(dss-)诱发的结肠炎模型的影响a.材料和方法小鼠模型dss模型炎症性肠病的常用小鼠模型是右旋糖酐硫酸酯钠(dss-)诱发的结肠炎模型。急性dss-结肠炎的典型组织学变化是粘蛋白耗竭、上皮细胞变性和导致炎症和结肠炎的粘膜屏障的最终破坏。五组雌性、9周龄的c57bl/6jolahsd小鼠(每组n＝10)在饮用水中接受dss施用(2.5％)持续7天，随后3天仅接受水。每天测量体重减轻，每2天或3天计算临床评分并且在第10天测量结肠长度。一组用8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的介质治疗。一组用乌帕替尼的介质治疗。一组小鼠单独用剂量包含在1和40毫克/千克/天之间的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺治疗。一组小鼠用剂量包含在1和10毫克/千克/天之间的乌帕替尼治疗，并且一组用剂量包含在1和40毫克/千克/天之间的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和剂量为1至10毫克/千克/天的乌帕替尼的组合治疗。b.结果使用如上所述的组合确立了结果。在治疗10天之后组合治疗显著防止了体重减轻、临床评分和结肠长度缩短。令人感兴趣的是，当与单独用每种药物治疗的组相比时，所述组合证实了协同效应。实施例2：本发明的组合对胶原蛋白诱发的关节炎模型的影响a.材料和方法小鼠模型胶原蛋白诱发的关节炎模型：将9至10周龄dba/1小鼠的组用以1:1比例用完全弗氏辅助剂乳化的牛ii型胶原蛋白进行皮内免疫。在第一次免疫之后21天攻击小鼠，并且通过每隔一天监测每只后爪踝关节的厚度来评价关节炎的表型外观，踝关节厚度使用厚度计使用带刻度盘的卡尺(0毫米至10毫米)测试计进行测量。一组用8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的介质治疗两周。一组用乌帕替尼的介质治疗两周。一组小鼠单独用剂量包含在1和40毫克/千克/天之间的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺治疗两周。一组小鼠用剂量包含在1和10毫克/千克/天之间的乌帕替尼治疗，并且一组用剂量包含在1和40毫克/千克/天之间的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺和剂量为1至10毫克/天的乌帕替尼的组合治疗。b.结果在治疗2周之后组合治疗显著防止了所述爪的肿胀。令人感兴趣的是，当与单独用每种药物治疗的组相比时，所述组合证实了协同效应。因此，对本发明的组合进行的测试的结果表明，所述组合可以有用于治疗和/或预防如上文进一步描述的炎症性疾病。

背景技术：

技术实现思路