一种治疗儿童注意缺陷多动障碍的药物制剂及其制备的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说是涉及一种治疗儿童注意缺陷多动障碍的药物制剂及其制备。

背景技术：

1、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivitydisorder, adhd）是一种常见的神经发育障碍，多发于儿童，主要临床症状为注意力不集中、冲动行为和过度活跃，且长期持续存在，严重影响患儿的学习、社交及日常生活。当前，药物治疗作为儿童adhd 的一线疗法，尤其是神经递质调节剂的应用，对于改善患儿的核心症状具有显著效果。盐酸托莫西汀口服溶液作为一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已被广泛证实可有效控制adhd 症状控制，尤其在提升注意力、降低多动及冲动行为方面具有积极作用，但存在个体差异大、短期效应不确定、不良反应较多，以及药物依赖性等问题。在中医理论中，儿童adhd归于“肝风内动”“心神不宁”“脾失健运”等范畴，因此中医理论中将平肝潜阳、养心宁神作为该疾病的主要治疗原则。静灵口服液是国内自主研发的中药制剂，主要成分有熟地黄、山药、茯苓、牡丹皮等多种中药，其主要功效为安神定志和滋阴潜阳，可缓解adhd 患儿临床症状。

2、目前小儿多动症的治疗药物大体可分为非中枢兴奋剂、中枢神经兴奋剂、抗忧郁剂、抗精神病药及抗癫痫剂等几类，具体的临床用药有盐酸托莫西汀、丙米嗪等，这些药物主要基本都是针对多动的临床症状进行干预和治疗，未有针对引起多动症的儿童因神经发育不良而进行神经发育和营养的“标本兼治”的药物。

3、银耳多糖是一种具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、降血压、降血脂、增强免疫等功能，且较为安全的天然活性成分。银耳多糖可广泛用于医疗、保健、食品加工、护肤美容、畜牧养殖等多方面领域。而且原材料来源广泛，可以为银耳多糖带来更大的应用空间，对进一步研究银耳多糖的理化性质和生物活性具有重要意义。随着多糖生物活性的开发，越来越多的研究致力于多糖对皮肤保湿、抗老化或美白作用。但关于银耳多糖的研究，大多数研究停留在多糖提取工艺优化、结构表征、抗氧化、抗癌、降血脂、降血糖以及增强机体免疫活性等方面，对于银耳多糖的护肤活性研究较少或不够深入。

技术实现思路

1、基于现有技术的不足，提供了一种治疗儿童注意缺陷多动障碍的药物制剂及其制备，解决了儿童注意缺陷多动障碍的问题，又能改善多动症症状，达到“标本兼治”目的的药物组合物。

2、具体而言，发明人通过如下技术方案进行解决的：

3、一种治疗儿童注意缺陷多动障碍的药物制剂，所述的药物制剂含有以下重量份的原料：

4、盐酸托莫西汀                    10份

5、银耳多糖                        1.8-7.2份

6、共聚物                          100-250份

7、葡甲胺                          80-150份

8、山梨糖醇                        30-70份

9、填充剂                          20-100份

10、润滑剂                          1-5份。

11、进一步地，发明人发现银耳多糖对于盐酸托莫西汀的治疗效果具有协同作用，为了提升银耳多糖的质量，本发明优选了银耳多糖的制备工艺，所述的银耳多糖的制备包含以下制备方法：

12、（1）将银耳子实体粉碎称重，加入6-10倍银耳粉重量的5-15%食盐水浸泡15-30小时，得银耳粉液，备用；

13、（2）向步骤（1）中加入40%以上的叔丁醇，使溶液叔丁醇浓度达到10-35%，静置离心，除去银耳粉渣和沉淀，得银耳多糖溶液a；

14、（3）向步骤（2）中的银耳粉渣和沉淀缓慢加入80%以上的叔丁醇，使溶液叔丁醇浓度达到80-95%，静置12-24小时，得银耳多糖溶液b；

15、（4）将多糖溶液a、多糖溶液b混合得多糖溶液c，加入l-茶氨酸，减压蒸馏，静置，离心收集沉淀后低温干燥得银耳多糖。

16、所述（4）的l-茶氨酸：多糖溶液c的质量体积比为0.01-0.05：1。本发明加入l-茶氨酸的原因是为了进一步稳定银耳多糖的性质，发明人发现l-茶氨酸与银耳多糖能够形成稳定的络合体系，在提高质量的同时进一步增加收率，与现有技术收率和纯度均有显著的提升。同时对银耳多糖的其他络合材料进行统计发现，结果发现络合材料对其影响较大，不但影响收率且在储存过程中，银耳多糖有不同程度降解。

17、在本发明优选的实施例中，所述的银耳多糖的制备包含以下制备方法：

18、（1）将银耳子实体粉碎称重，加入13倍银耳粉重量的10%食盐水浸泡20小时，得银耳粉液，备用；

19、（2）向步骤（1）中加入40%的叔丁醇，使溶液叔丁醇浓度达到25%，静置离心，除去银耳粉渣和沉淀，得银耳多糖溶液a；

20、（3）向步骤（2）中的银耳粉渣和沉淀缓慢加入90%以上的叔丁醇，使溶液叔丁醇浓度达到85%，静置18小时，得银耳多糖溶液b；

21、（4）将多糖溶液a、多糖溶液b混合得多糖溶液c，加入l-茶氨酸，减压蒸馏，静置24小时，离心收集沉淀后低温干燥得银耳多糖。

22、进一步地，对所述的药物制剂的辅料用量进行优选，含有以下重量份的原料：

23、盐酸托莫西汀                     10份

24、银耳多糖                         2.5-4.2份

25、共聚物                           175份

26、葡甲胺                           115份

27、山梨糖醇                         50份

28、填充剂                           60份

29、润滑剂                           5份。

30、进一步地，所述的共聚物选自甲基丙烯酸甘油基酰氨基乙酯、聚乙烯-丙烯酸共聚物中的一种或二种。

31、在本发明优选的实施例中，所述的共聚物选自甲基丙烯酸甘油基酰氨基乙酯，发现使用甲基丙烯酸甘油基酰氨基乙酯能够与盐酸托莫西汀更稳定，缓释效果更好。

32、在本发明优选的实施例中，所述的填充剂选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素ph101、微晶纤维素102、微晶纤维素301、微晶纤维素302、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷淀粉中的任一种，优选为微晶纤维素ph101和甘露醇，二者的用量为1:1时，缓释效果更佳。

33、在本发明优选的实施例中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基磺酸钠或者十二烷基硫酸钠中的一种，优选为微粉硅胶。

34、在本发明优选的实施例中，所述的药物制剂为胶囊剂或片剂，其中本发明进一步优选为胶囊剂，所述胶囊剂的制备方法包括以下步骤：

35、1)将葡甲胺溶于盐酸托莫西汀的水溶液中并不断搅拌，混匀；

36、2)向步骤1）中加入甲基丙烯酸甘油基酰氨基乙酯共聚物和山梨糖醇混匀，水浴加热到50-60℃，使混合物处于熔融状态；

37、3) 将微晶纤维素ph101、甘露醇、银耳多糖均匀加入步骤2）的混合溶液中制软材，过18目筛制粒，40～50°c沸腾干燥，再加入适量的微粉硅胶混合均匀，16目筛整粒，得到干燥的颗粒，备用，

38、4)将步骤（3）干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得盐酸托莫西汀胶囊。

39、本发明所述的胶囊剂或者片剂在制备治疗儿童注意缺陷多动障碍药物中的用途。发明人创造的将银耳多糖与盐酸托莫西汀进行联合使用，在大鼠动物模型实验中发现，可有效抑制去甲肾上腺素（ne）的分泌，提高5-羟色胺（5-ht）的含量。就去甲肾上腺素（ne）而言，本发明的实施例组与阳性对照组相比，具有显著性差异 （p<0.05；p<0.01）；各给药组均得到显著的抑制。本发明的实施例组与单药组相比，具有显著性差异 （p<0.05），其效果优于单独使用盐酸托莫西汀。

40、与现有技术相比，提供了一种含有银耳多糖与盐酸托莫西汀的药物制剂，盐酸托莫西汀在24h内缓慢溶出，保证药效减少给药次数，经过加速实验发现，最终的溶出度并没有发生太大的变化。进一步地，为了确保质量不受影响，同时对盐酸托莫西汀的有关物质进行检测，并没有发现本发明实施例制剂中盐酸托莫西汀的明显分解。