抗体-药物缀合物制剂及其冻干的制作方法

本发明涉及一种特异性抗体-药物缀合物制剂和冻干该制剂的方法。

背景技术：

1、因此，预期一种抗体-药物缀合物(adc)，其具有与抗体缀合的具有细胞毒性的药物，所述抗体的抗原在癌细胞表面表达并且所述抗体还与能够细胞内化的抗原结合，并且因此能够选择性地将药物递送至癌细胞，从而引起药物在癌细胞内的积聚并杀死癌细胞(非专利文献1至5)。

2、作为一种这样的抗体-药物缀合物，已知包含抗体和作为拓扑异构酶i抑制剂的依沙替康作为其组分的抗体-药物缀合物(专利文献1至8，和非专利文献6、7)。由于这些抗体-药物缀合物发挥特别优异的抗肿瘤作用并具有安全性，因此它们目前正处于临床研究中。

3、作为这种抗体-药物缀合物的制剂，已知包含美登木素生物碱作为组分的抗体-药物缀合物的制剂(专利文献9至12)、包含一甲基澳瑞他汀e作为组分的抗体-药物缀合物的制剂(专利文献13至15)、包含sn-38作为组分的抗体-药物缀合物的制剂(专利文献16)等。

4、引文列表

5、专利文献

6、专利文献1：国际公开号wo2014/057687

7、专利文献2：国际公开号wo2014/061277

8、专利文献3：国际公开号wo2015/098099

9、专利文献4：国际公开号wo2015/115091

10、专利文献5：国际公开号wo2015/146132

11、专利文献6：国际公开号wo2015/155976

12、专利文献7：国际公开号wo2015/155998

13、专利文献8：国际公开号wo2018/135501

14、专利文献9：国际公开号wo2004/004639

15、专利文献10：国际公开号wo2004/110498

16、专利文献11：国际公开号wo2007/019232

17、专利文献12：国际公开号wo2015/059147

18、专利文献13：国际公开号wo2010/081004

19、专利文献14：国际公开号wo2014/143765

20、专利文献15：国际公开号wo2015/157286

21、专利文献16：国际公开号wo2014/092804

22、非专利文献

23、非专利文献1：ducry，l.等人，bioconjugate chem.(2010)21，5-13。

24、非专利文献2：alley，s.c等人，current opinion in chemical biology(2010)14，529-537。

25、非专利文献3：damle n.k，expert opin.biol.ther.(2004)4，1445-1452。

26、非专利文献4：senter p.d等人，nature biotechnology(2012)30，631-637。

27、非专利文献5：howarda.等人，j clin oncol 29：398-405。

28、非专利文献6：ogitani y.等人，clinical cancer research(2016)22(20)，5097-5108。

29、非专利文献7：ogitaniy.等人，cancer science(2016)107，1039-1046。

技术实现思路

1、技术问题

2、在抗体制剂中，聚集体的形成和分解产物的产生引起医学上不希望的作用，例如，它们成为接受制剂的患者的免疫原性或静脉病症的因素。因此，在配制抗体时，需要抑制聚集体的形成和分解产物的产生，并且鉴于此，已经研究了各种药物组合物(例如，水性注射剂和冻干注射剂形式)。

3、然而，当配制抗体-药物缀合物时，需要更复杂的研究，因为不仅需要考虑抗体部分的具体性质，而且需要考虑药物-接头部分的具体性质。

4、另外，在由含有蔗糖或海藻糖的水溶液制备冻干注射剂时，存在问题，例如(1)初次干燥过程长以及(2)在冻干块中倾向于产生收缩。

5、因此，本发明的主要目的在于提供一种其中抑制了聚集体的形成和分解产物的产生的特异性抗体-药物缀合物的药物组合物(尤其是水性注射剂和冻干注射剂形式)，以及一种将水溶液冻干成冻干注射剂的有效方法。

6、问题的解决方案

7、本发明人已经发现了一种其中抑制了聚集体的形成和分解产物的产生的特异性抗体-药物缀合物的药物组合物(尤其是水性注射剂和冻干注射剂形式)，并且还发现了一种将水溶液冻干成冻干注射剂的有效方法。

8、具体地，本发明涉及以下。

9、[1]一种药物组合物，其包含(i)抗体-药物缀合物，

10、(ii)组氨酸缓冲剂，

11、(iii)蔗糖或海藻糖，和(iv)表面活性剂，

12、其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

13、[式1]

14、

15、其中a表示与抗体的连接位置，

16、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

17、[2]根据[1]的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80或聚山梨酯20。

18、[3]根据[1]或[2]的药物组合物，其包含(i)每20mg抗体-药物缀合物，

19、(ii)3至80mmol的组氨酸缓冲剂，

20、(iii)24至320mg的蔗糖或海藻糖，和(iv)0.05至1.6mg的聚山梨酯80或聚山梨酯20。

21、[4]根据[1]-[3]中任一项的药物组合物，其包含，

22、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

23、(ii)10至40mmol的组氨酸缓冲剂，

24、(iii)90mg的蔗糖或100mg的海藻糖水合物，和(iv)0.2至0.4mg的聚山梨酯80或聚山梨酯20。

25、[5]根据[1]或[2]的药物组合物，其包含(i)抗体-药物缀合物，

26、(ii)组氨酸缓冲剂，

27、(iii)蔗糖，和

28、(iv)聚山梨酯80或聚山梨酯20。

29、[6]根据[1]、[2]或[5]的药物组合物，其包含(i)每20mg抗体-药物缀合物，

30、(ii)3至80mmol的组氨酸缓冲剂，

31、(iii)24至320mg的蔗糖，和(iv)0.05至1.6mg的聚山梨酯80或聚山梨酯20。

32、[7]根据[1]、[2]、[5]或[6]的药物组合物，其包含(i)每20mg抗体-药物缀合物，

33、(ii)10至40mmol的组氨酸缓冲剂，

34、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2至0.4mg的聚山梨酯80或聚山梨酯20。

35、[8]根据[1]-[7]中任一项的药物组合物，其包含，

36、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

37、(ii)10或25mmol的组氨酸缓冲剂，

38、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯80或聚山梨酯20。

39、[9]根据[1]-[8]中任一项的药物组合物，其中，所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为4.0-7.0。

40、[10]根据[1]-[9]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为2至8。

41、[11]根据[1]-[10]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗her2抗体、抗her3抗体、抗trop2抗体、抗b7-h3抗体或抗gpr20抗体。

42、[12]根据[11]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗her2抗体。

43、[13]根据[12]的药物组合物，其中所述抗her2抗体为包含由seq id no：1的氨基酸残基1-449组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：2的氨基酸残基1-214组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或包含由seq id no：1所示的氨基酸序列组成的重链和由seqid no：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

44、[14]根据[12]或[13]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

45、[15]根据[12]-[14]的药物组合物，其包含(i)每20mg抗体-药物缀合物，

46、(ii)25mmol的组氨酸缓冲剂，

47、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80，

48、其中所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为5.5。

49、[16]根据[12]-[14]的药物组合物，其包含(i)每20mg抗体-药物缀合物，

50、(ii)0.89mg的l-组氨酸和4.04mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

51、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80。

52、[17]根据[12]-[14]中任一项的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

53、(ii)4.45mg的l-组氨酸和20.2mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

54、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯80。

55、[18]根据[11]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗her3抗体。

56、[19]根据[18]的药物组合物，其中所述抗her3抗体是包含由seq id no：3所示的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。

57、[20]根据[18]或[19]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

58、[21]根据[18]-[20]中任一项的药物组合物，其包含，

59、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

60、(ii)25mmol的组氨酸缓冲剂，

61、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯20，

62、其中所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为5.4。

63、[22]根据[18]-[20]中任一项的药物组合物，其包含，

64、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

65、(ii)0.81mg的l-组氨酸和4.14mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

66、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯20。

67、[23]根据[18]-[20]中任一项的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

68、(ii)4.06mg的l-组氨酸和20.7mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

69、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯20。

70、[24]根据[11]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗trop2抗体。

71、[25]根据[24]的药物组合物，其中所述抗trop2抗体是包含由seq id no：5的氨基酸残基20-470组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：6的氨基酸残基21-234组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。

72、[26]根据[24]或[25]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为3至5。

73、[27]根据[24]-[26]中任一项的药物组合物，其包含，

74、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

75、(ii)10mmol的组氨酸缓冲剂，

76、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯80，

77、其中所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为6.0。

78、[28]根据[24]-[26]中任一项的药物组合物，其包含，

79、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

80、(ii)0.78mg的l-组氨酸和1.05mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

81、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯80。

82、[29]根据[24]-[26]中任一项的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

83、(ii)3.88mg的l-组氨酸和5.26mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

84、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.0或1.5mg的聚山梨酯80。

85、[30]根据[11]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗b7-h3抗体。

86、[31]根据[30]的药物组合物，其中所述抗b7-h3抗体是包含由seq id no：7的氨基酸残基20-471组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：8的氨基酸残基21-233组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。

87、[32]根据[30]或[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为3至5。

88、[33]根据[30]-[32]中任一项的药物组合物，其包含，

89、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

90、(ii)10mmol的组氨酸缓冲剂，

91、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯20，

92、其中所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为5.9。

93、[34]根据[30]-[32]中任一项的药物组合物，其包含，

94、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

95、(ii)0.65mg的l-组氨酸和1.22mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

96、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯20。

97、[35]根据[30]-[32]中任一项的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

98、(ii)3.23mg的l-组氨酸和6.12mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

99、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.0或1.5mg的聚山梨酯20。

100、[36]根据[11]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗gpr20抗体。

101、[37]根据[36]的药物组合物，其中所述抗gpr20抗体是包含由seq id no：9的氨基酸残基20-472组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：10的氨基酸残基21-234组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。

102、[38]根据[36]或[37]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

103、[39]根据[36]-[38]中任一项的药物组合物，其包含，

104、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

105、(ii)10mmol的组氨酸缓冲剂，

106、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80，

107、其中所述抗体-药物缀合物以20mg/ml的浓度溶解于水中时组合物的ph为5.4。

108、[40]根据[36]-[38]中任一项的药物组合物，其包含，

109、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

110、(ii)0.32mg的l-组氨酸和1.66mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

111、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80。

112、[41]根据[36]-[38]中任一项的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

113、(ii)1.62mg的l-组氨酸和8.29mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

114、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯80。

115、[42]一种药物组合物，其包含，

116、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

117、(ii)0.89mg的l-组氨酸和4.04mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

118、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80，

119、其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

120、[式2]

121、

122、其中a表示与抗体的连接位置，

123、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

124、[43]根据[42]的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

125、(ii)4.45mg的l-组氨酸和20.2mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

126、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯80。

127、[44]根据[42]或[43]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

128、[45]根据[42]-[44]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗her2抗体。

129、[46]根据[45]的药物组合物，其中所述抗her2抗体是包含由seq id no：1的氨基酸残基1-449组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：2的氨基酸残基1-214组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

130、[47]根据[45]的药物组合物，其中所述抗her2抗体是包含由seq id no：1所示的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

131、[48]一种药物组合物，其包含，

132、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

133、(ii)0.81mg的l-组氨酸和4.14mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

134、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯20，

135、其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

136、[式3]

137、

138、其中a表示与抗体的连接位置，

139、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

140、[49]根据[48]的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

141、(ii)4.06mg的l-组氨酸和20.7mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

142、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯20。

143、[50]根据[48]或[49]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

144、[51]根据[48]-[50]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗her3抗体。

145、[52]根据[51]的药物组合物，其中所述抗her3抗体是包含由seq id no：3所示的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

146、[53]根据[52]的药物组合物，其中所述抗her3抗体在所述重链的羧基末端处缺乏赖氨酸残基。

147、[54]一种药物组合物，其包含，

148、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

149、(ii)0.78mg的l-组氨酸和1.05mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

150、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯80，

151、其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

152、[式4]

153、

154、其中a表示与抗体的连接位置，

155、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

156、[55]根据[54]的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

157、(ii)3.88mg的l-组氨酸和5.26mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

158、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.0或1.5mg的聚山梨酯80。

159、[56]根据[54]或[55]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为3至5。

160、[57]根据[54]-[56]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗trop2抗体。

161、[58]根据[57]的药物组合物，其中所述抗trop2抗体是包含由seq id no：5的氨基酸残基20-470组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：6的氨基酸残基21-234组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

162、[59]根据[58]的药物组合物，其中所述抗trop2抗体在所述重链的羧基末端处缺乏赖氨酸残基。

163、[60]一种药物组合物，其包含，

164、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

165、(ii)0.65mg的l-组氨酸和1.22mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

166、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.2或0.3mg的聚山梨酯20，

167、其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

168、[式5]

169、

170、其中a表示与抗体的连接位置，

171、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

172、[61]根据[60]的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

173、(ii)3.23mg的l-组氨酸和6.12mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

174、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.0或1.5mg的聚山梨酯20。

175、[62]根据[60]或[61]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为3至5。

176、[63]根据[60]-[62]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗b7-h3抗体。

177、[64]根据[63]的药物组合物，其中所述抗b7-h3抗体是包含由seq id no：7的氨基酸残基20-471组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：8的氨基酸残基21-233组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

178、[65]根据[64]的药物组合物，其中所述抗b7-h3抗体在所述重链的羧基末端处缺乏赖氨酸残基。

179、[66]一种药物组合物，其包含，

180、(i)每20mg抗体-药物缀合物，

181、(ii)0.32mg的l-组氨酸和1.66mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

182、(iii)90mg的蔗糖，和(iv)0.3mg的聚山梨酯80，

183、其中，所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：

184、[式6]

185、

186、其中a表示与抗体的连接位置，

187、通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。

188、[67]根据[66]的药物组合物，其包含(i)100mg的抗体-药物缀合物，

189、(ii)1.62mg的l-组氨酸和8.29mg的l-组氨酸盐酸盐水合物，

190、(iii)450mg的蔗糖，和(iv)1.5mg的聚山梨酯80。

191、[68]根据[66]或[67]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数范围为7至8。

192、[69]根据[66]-[68]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗gpr20抗体。

193、[70]根据[69]的药物组合物，其中所述抗gpr20抗体是包含由seq id no：9的氨基酸残基20-472组成的氨基酸序列组成的重链和由seq id no：10的氨基酸残基21-234组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

194、[71]根据[70]的药物组合物，其中所述抗gpr20抗体在所述重链的羧基末端处缺乏赖氨酸残基。

195、[72]根据[1]-[71]中任一项的药物组合物，其中所述组合物是注射剂形式。

196、[73]根据[72]的药物组合物，其中所述组合物是水性注射剂形式。

197、[74]根据[73]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物的浓度为20mg/ml。

198、[75]根据[73]或[74]的药物组合物，其中所述组合物是冷冻的。

199、[76]根据[72]的药物组合物，其中所述组合物是冻干注射剂的形式。

200、[77]根据[76]的药物组合物，其中所述组合物储存在棕色小瓶中。

201、[78]根据[1]-[77]中任一项的药物组合物，其中所述组合物用于治疗癌症。

202、[79]一种用于生产根据[76]的药物组合物的方法，包括以下步骤

203、(1)制备包含预定量的以下物质的水溶液(i)抗体-药物缀合物，

204、(ii)组氨酸缓冲剂，

205、(iii)蔗糖或海藻糖，和(iv)表面活性剂，

206、(2)如果需要，将水溶液的ph调节至预定值，然后，

207、(3)冻干水溶液。

208、[80]根据[79]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤包括在接近水溶液的共晶点的搁板温度(shelftemperature)下退火的过程，

209、其中所述接近共晶点指示从低于所述共晶点1.5℃的温度到高于所述共晶点1.5℃的温度的范围。

210、[81]根据[80]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤包括在与所述水溶液的共晶点相同的搁板温度下退火的过程。

211、[82]根据[80]或[81]的生产方法，其特征在于，与在低于共晶点5℃的搁板温度下进行退火时相比，缩短了初次干燥过程的时间。

212、[83]根据[80]-[82]中任一项的生产方法，其特征在于，与在低于共晶点5℃的搁板温度下进行退火时相比，获得了收缩较少的冻干块。

213、[84]根据[79]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤包括在-4至-1℃的搁板温度下进行退火的过程。

214、[85]根据[79]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤包括在-4至-2℃的搁板温度下进行退火的过程。

215、[86]根据[79]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤包括在-2.5℃的搁板温度下进行退火的过程。

216、[87]根据[84]-[86]中任一项的生产方法，其中冻干水溶液的步骤还包括在-5至5℃的搁板温度下在5至15pa的真空下进行初次干燥的过程。

217、[88]根据[84]-[86]中任一项的生产方法，其中冻干水溶液的步骤还包括在0℃的搁板温度下在10pa的真空下进行初次干燥的过程。

218、[89]根据[87]或[88]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤还包括在40至50℃的搁板温度下在5至15pa的真空下进行二次干燥的过程。

219、[90]根据[87]或[88]的生产方法，其中冻干水溶液的步骤还包括在45℃的搁板温度下在10pa真空下进行二次干燥的过程。

220、[91]一种试剂盒，其包含根据[42]或[43]的药物组合物和注射用水。

221、[92]根据[91]的试剂盒，其中所述注射用水储存在安瓿中。

222、[93]一种生产冻干注射剂的方法，其包括使含有蔗糖或海藻糖的水溶液在接近所述水溶液的共晶点的搁板温度下退火的过程，其中所述接近共晶点指示从低于所述共晶点1.5℃的温度到高于所述共晶点1.5℃的温度的范围。

223、[94]一种生产冻干注射剂的方法，其包括使含有蔗糖或海藻糖的水溶液在与所述水溶液的共晶点相同的搁板温度下退火的过程。

224、发明的有益效果

225、本发明可以提供抑制聚集体的形成和分解产物的产生的药物组合物(尤其是水性注射剂和冻干注射剂形式)，并且还可以提供从水溶液到冻干注射剂的有效冻干方法，其中包括特异性抗体-药物缀合物。