包含抗组织因子抗体-药物缀合物的药物组合物的制作方法

本公开涉及包含抗组织因子抗体-药物缀合物(adc)的药物组合物。

背景技术：

1、血液凝固涉及一组引起血液凝结的复杂过程。组织因子(tf)在这些凝血过程中起重要作用。tf是丝氨酸蛋白酶因子viia (fviia)的细胞表面受体。tf/fviia复合物催化无活性蛋白酶因子x (fx)转化成活性蛋白酶因子xa (fxa)。fxa和它的辅因子fva形成凝血酶原酶复合物，所述凝血酶原酶复合物从凝血酶原产生凝血酶。凝血酶将可溶性血纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白股且催化许多其它凝血相关过程。

2、tf在多种类型的实体肿瘤上过度表达。在癌症中，tf/fviia信号传导可支持血管生成、肿瘤进展和转移。

3、本领域需要包含抗组织因子抗体-药物缀合物(adc)的稳定制剂，所述制剂可用于治疗诸如实体肿瘤和癌症的疾病或病症。本公开解决此一需要。

技术实现思路

1、本文提供包含抗组织因子抗体-药物缀合物的药物组合物。

2、在一些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含：

3、(i)下式(i)的抗体-药物缀合物：

4、

5、或其医药学上可接受的盐，

6、其中：

7、ab是组织因子(tf)抗体，其中ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体；

8、n是大于或等于1的整数；且

9、琥珀酰亚胺基通过共价键连接到ab；

10、(ii)缓冲剂；

11、(iii)张力剂；和

12、(iv)表面活性剂。

13、在一些实施方案中，琥珀酰亚胺基通过ab的半胱氨酸残基连接到ab。

14、在一些实施方案中，缓冲剂是组氨酸，张力剂是蔗糖，且表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物包含本文所提供的抗体-药物缀合物、组氨酸、盐酸、蔗糖和聚山梨醇酯80。

15、在一些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含5-20mg/ml的本文所提供的抗体-药物缀合物、10-50mm组氨酸、5％-10％(w/v)蔗糖和0.01％-0.05％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中药物组合物具有介于5到6之间的ph值。

16、在一些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含10mg/ml的本文所提供的抗体-药物缀合物、20mm组氨酸、8％(w/v)蔗糖和0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中药物组合物具有约5.5的ph值。

17、在另一方面中，本文提供本文所提供的药物组合物，所述药物组合物用于治疗受试者的疾病或病症。在一些实施方案中，药物组合物是冻干的。在一些实施方案中，药物组合物储存在玻璃小瓶或聚碳酸酯瓶中。

18、在另一方面中，本文提供治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(nsclc)、尿路上皮癌、卵巢癌(例如上皮)、子宫颈癌(例如具有鳞状细胞或腺癌组织学)、头颈癌(例如具有鳞状细胞组织学)和胰腺癌。在一些实施方案中，受试者是人受试者。

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述琥珀酰亚胺基通过所述ab的半胱氨酸残基连接到所述ab。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中n选自由1、2、3和4组成的组，任选地其中n选自由3和4组成的组。

4.如权利要求1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物的药物-抗体比(dar)是约1到约4，任选地约2到约4，进一步任选地约3，又进一步任选地约3.8。

5.如权利要求1到4中任一项所述的药物组合物，其中所述ab包含含有seq id no：37的氨基酸序列的vh和含有seq id no：38的氨基酸序列的vl。

6.如权利要求1到5中任一项所述的药物组合物，其中所述ab包含：

7.如权利要求1到6中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是组氨酸，所述张力剂是蔗糖，且所述表面活性剂是聚山梨醇酯80；且其中所述药物组合物还包含盐酸。

8.如权利要求1到7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含5-20mg/ml的所述抗体-药物缀合物、10-50mm组氨酸、5％-10％(w/v)蔗糖和0.01％-0.05％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中所述药物组合物具有介于5到6之间的ph值。

9.如权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约10mg/ml的所述抗体-药物缀合物、约20mm组氨酸、约8％(w/v)蔗糖和约0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中所述药物组合物具有约5.5的ph值。

10.如权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗受试者的疾病或病症。

11.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1到9中任一项所述的药物组合物。

12.如权利要求10所述的药物组合物或如权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，所述癌症任选地选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(nsclc)、尿路上皮癌、卵巢癌(例如上皮)、子宫颈癌(例如具有鳞状细胞或腺癌组织学)、头颈癌(例如具有鳞状细胞组织学)和胰腺癌。

13.如权利要求10到12中任一项所述的药物组合物或方法，其中所述受试者是人受试者。

14.如权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干的。

15.如权利要求1到9和14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物储存在玻璃小瓶或聚碳酸酯瓶中。