药物组合物的制作方法

本文描述了包括布美他尼二苄基酰胺(bumetanide dibenzylamide)的组合物，所述组合物用于采用非突触机制治疗中枢和外周神经系统的所选病状。更具体地，本公开涉及用于通过施用在不降低神经元兴奋性的情况下破坏超同步神经元活性的药剂来治疗神经学病症的方法和组合物。这些组合物可用于包含癫痫和相关适应症的癫痫发作病症。

背景技术：

1、癫痫的特征在于脑神经元的异常放电，并且通常表现为各种类型的癫痫发作。许多最初开发用于治疗癫痫和其它癫痫发作病症的抗惊厥剂也已经应用于非癫痫病状，包含神经性疼痛、情绪障碍(如双相情感障碍)和精神分裂症的治疗(关于抗癫痫药物在非癫痫病状的治疗中的使用的综述，参见rogawski和loscher,《自然医学(nat.medicine)》,10:685-692,2004)。因此，已经表明，癫痫、神经性疼痛和情感障碍具有共同的病理生理机制(rogawski和loscher,同上；ruscheweyh和sandkuhler,《疼痛(pain)》105:327-338,2003)，即神经元兴奋性的病理性增加，以及对应的神经元自发放电的不适当高频率。然而，仅有一些并且不是全部抗癫痫药物对治疗神经性疼痛有效，并且此外，此类抗癫痫药物仅对患有神经性疼痛的患者的某些子集有效(mccleane,《药物治疗专家评论(expert.opin.pharmacother.)》5:1299-1312,2004)。

2、癫痫样活动被鉴定为可以使用电生理学技术进行测量的神经元群体的自发发生的同步放电。将癫痫样活动与非癫痫样活动区分开来的此同步活动被称为“超同步(hypersynchronization)”，因为其描述了其中单个神经元变得越来越可能以时间锁定的方式相互放电的状态。在癫痫实验模型中，通常通过增加兴奋性突触电流或通过减少抑制性突触电流来诱导超同步活动。因此，据假设，高兴奋性本身是涉及产生和维持癫痫样活动的决定性特征。类似地，据信神经性疼痛涉及参与疼痛传递的神经元从正常敏感状态转变为超敏感状态(costigan和woolf,《疼痛杂志(jnl.pain)》1:35-44,2000)。因此，开发用于癫痫和神经性疼痛两者的治疗已经聚焦于通过以下任一者抑制神经元超兴奋性：(a)抑制动作电位产生；(b)增加抑制性突触传递；或(c)减少兴奋性突触传递。

3、目前用于治疗的大多数药剂通过例如调节兴奋性神经递质的释放或活性、增强抑制性通路、阻断参与脉冲产生的离子通道和/或充当膜稳定剂来靶向兴奋性通路中的突触活动。因此，用于治疗癫痫和神经精神病症的常规药剂和治疗方法降低神经元兴奋性并抑制突触放电。这些疗法的一个严重缺点在于其是非选择性的，并且对正常和异常神经元群体两者施加其作用。这导致负面并且非计划的副作用，所述副作用可能影响如认知、学习和记忆等正常cns功能，并且对所治疗的患者产生不利的生理和心理影响。常见的副作用包含过度镇静、晕眩、记忆丧失和肝损伤。然而，已经表明，超同步癫痫样活动可以与超兴奋性不相关联，并且阳离子氯协同转运抑制剂呋塞米(furosemide)可以在不减少超兴奋性突触应答的情况下可逆地阻断同步放电(hochman等人《科学(science)》270:99-102,1995)。

4、阳离子-氯协同转运蛋白(ccc)是神经元氯浓度的重要调控因子，据信其影响细胞到细胞通信和神经元发育、可塑性和创伤的各个方面。ccc基因家族由三大类组成：na+-cl-协同转运蛋白(ncc)、k+-cl-协同转运蛋白(kcc)和na+-k+-2cl-协同转运蛋白(nkcc)。na-k-cl在所有细胞和组织中的协同转运被袢利尿剂，包含呋塞米、布美他尼和benzmetanide抑制。espinosa等人和ahmad等人先前已经提出呋塞米可能可用于治疗某些类型的癫痫(《西班牙医学(medicina espanola)》61:280-281,1969；以及《英国药理学杂志(brit.j.clin.pharmacol.)》3:621-625,1976)。布美他尼是潜在地用于治疗癫痫的更有效的药物，但是其也具有更明显的利尿作用。因此，存在对于用于治疗神经元病症的方法和组合物的持续需要，所述方法和组合物不是利尿剂并且在不降低外周和中枢神经系统的正常功能所需的神经元兴奋性和自发同步的情况下破坏超同步的神经元活动。

技术实现思路

1、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂。

2、一方面，所述组合物包括约2.5mg/ml至约42mg/ml的布美他尼二苄基酰胺。一方面，所述组合物包括约0.25％w/w至约15％w/w的布美他尼二苄基酰胺。一方面，所述组合物包括约0.1％w/w至约99.75％w/w的一种或多种增溶剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括短链甘油三酯、长链甘油三酯或其组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括聚氧乙烯35蓖麻油、单亚油酸甘油酯或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、磷脂酰胆碱、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、油醇或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括peg-400、维生素e tpgs或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括大豆油。一方面，所述一种或多种增溶剂包括水。一方面，所述一种或多种增溶剂包括聚乙烯吡咯烷酮(k30)、泊咯沙姆(poloxamer)407(p407)、羧甲基纤维素钠(cmc)或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种超级崩解剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种润湿剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种表面活性剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括ceolus kg(微晶纤维素)、mannogem ez(喷雾干燥甘露醇)、交联聚维酮xl(超级崩解剂)、泊咯沙姆407、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯、neusilin us2(硅酸铝镁)、柠檬酸一水合物、cabosil m5p(气相二氧化硅)、硬脂酸镁或其任何组合。

3、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.79％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约33.48％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约32.37％w/w的单亚油酸甘油酯和约32.37％w/w的大豆油。

4、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.76％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约32.93％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约31.83％w/w的单亚油酸甘油酯、约31.83％w/w的大豆油和约10.37％w/w的乙醇。

5、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.59％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约22％w/w的磷脂酰胆碱、约70％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和约6.41％w/w的辛酸/癸酸甘油三酯。

6、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.98％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约19.39％w/w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、约37.62％w/w的山梨糖醇酐酯和约41.01％w/w的大豆油。

7、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.98％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约39.72％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约25.94％w/w的山梨糖醇酐酯和约49.78％w/w的大豆油。

8、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.73％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约32.40％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约31.32％w/w的单亚油酸甘油酯、约31.32％w/w的大豆油和约3.24％w/w的乙醇。

9、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1.7％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约31.91％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约30.85％w/w的单亚油酸甘油酯、约30.85％w/w的大豆油和约4.68％w/w的乙醇。

10、本公开的一个方面包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约10％w/w至约100％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯。本公开的一个方面包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约12％w/w至约20％w/w的丙二醇。本公开的一个方面包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约57％w/w至约80％w/w的peg 400。本公开的一个方面包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约1％维生素e tpgs。

11、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约2.73％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约12.05％w/w的丙二醇、约67.22％w/w的聚乙二醇400和约8％w/w的水。

12、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约2.82％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约4.65％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约13.01％w/w的丙二醇、约67.97％w/w的聚乙二醇400、约0.92％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)和约10.62％w/w的水。

13、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约0.6％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约9.15％w/w的丙二醇、约53.84％w/w的聚乙二醇400、约3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、约2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)、约0.41％w/w的cmc钠和约20％w/w的水。

14、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约0.6％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约9.15％w/w的丙二醇、约66.75％w/w的聚乙二醇400、约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、约2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)和约7.5％w/w的聚乙二醇3350。

15、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约15％w的布美他尼二苄基酰胺、约20％w的微晶纤维素、约51％w的喷雾干燥甘露醇、约7％w的交联聚维酮xl(超级崩解剂)、约3％w的泊咯沙姆407、约1.5％w的柠檬酸一水合物、约1.0％w的cabosilm5p(气相二氧化硅)和约1.5％w的硬脂酸镁。

16、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约7.4％w的布美他尼二苄基酰胺、约9.9％w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、约9.9％w的山梨糖醇酐酯、约54.3％w的交联聚维酮xl(超级崩解剂)、约0.5％w的泊咯沙姆407、约0.7％w的柠檬酸一水合物、约2.0％w的cabosil m5p(气相二氧化硅)、约14.8％w的neusilin us2(硅酸铝镁)和约0.5％w的硬脂酸镁。

17、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括媒剂组合物，所述媒剂组合物包括：55％聚乙二醇400(peg-400)的水溶液；或41％ peg-400、12％乙醇、47％水；或45％ peg-400、10％ dmso、45％水；或31％ peg-400、31％四甘醇、15％辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、23％水；或30％ peg-400、10％ n-甲基吡咯烷酮、10％ dmso、50％水；或25％ peg-400、10％ dmso、20％四甘醇、45％水；或20％乙醇的水溶液；或20％羟丙基-β-环糊精的水溶液；或11％ dmso、22％ peg-400、22％四甘醇、44％水；或44％ peg-400、0.4％泊咯沙姆-188、22％ n-甲基吡咯烷酮、33％水；或20％ peg-400、15％羟丙基-β-环糊精的水溶液；或40％ peg-400、20％丙二醇、5％乙醇和35％水。

18、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括约28g的布美他尼二苄基酰胺和约3ml的溶剂，其中50g的溶剂包括约5g的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约10g的丙二醇、约28.5g的peg-400、约0.5g的维生素e tpgs、约1g的乙醇和约4.5g的水。

19、本公开的一个实施例包含一种用于治疗有需要的患者的方法，所述方法包括：施用药物组合物，所述药物组合物包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂。

20、在一替代性实施例中，本公开包含一种用于在药物中使用的药物组合物，所述药物组合物包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂。

21、在一另外的替代性实施例中，提供了一种药物组合物在药物制备中的用途，所述药物组合物包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂。在一另外的实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于癫痫发作、癫痫和/或如神经性疼痛等其它适应症的治疗性和/或预防性治疗的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于癫痫和/或对儿童具有特异性的神经学综合征的治疗性和/或预防性治疗的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于图18中所列出的一种或多种适应症(fisher等人)的治疗性和/或预防性治疗以及用于治疗将来可能替换描述图18中所列出的适应症的旧术语和当前术语的任何术语的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于偏头痛或耳鸣的治疗性和/或预防性治疗的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于抑郁和/或焦虑的治疗性和/或预防性治疗的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于精神神经性病症的治疗性和/或预防性治疗的药物。在一些实施例中，一种包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种增溶剂的药物组合物可以用于制备用于神经退行性病症的治疗性和/或预防性治疗的药物，所述神经退行性病症包含但不限于阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、弗里德里希共济失调(friedrich ataxia)、亨廷顿氏病(huntington'sdisease)、路易体病(lewy bodydisease)、帕金森氏病(parkinson's disease)或脊髓性肌萎缩。一方面，所述药物组合物包括约2.5mg/ml至约42mg/ml的布美他尼二苄基酰胺。一方面，所述药物组合物包括约0.25％w/w至约15％w/w的布美他尼二苄基酰胺。一方面，所述一种或多种增溶剂包括短链甘油三酯、长链甘油三酯或其组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括聚氧乙烯35蓖麻油、单亚油酸甘油酯或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、磷脂酰胆碱、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、油醇或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括peg-400、维生素e tpgs或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括大豆油。一方面，所述一种或多种增溶剂包括水。一方面，所述一种或多种增溶剂包括聚乙烯吡咯烷酮(k30)、泊咯沙姆407(p407)、羧甲基纤维素钠(cmc)或其任何组合。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种超级崩解剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种润湿剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括至少一种表面活性剂。一方面，所述一种或多种增溶剂包括ceolus kg(微晶纤维素)、mannogem ez(喷雾干燥甘露醇)、交联聚维酮xl(超级崩解剂)、泊咯沙姆407、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯、neusilin us2(硅酸铝镁)、柠檬酸一水合物、cabosil m5p(气相二氧化硅)、硬脂酸镁或其任何组合。一方面，所述药物组合物包括约1.79％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约33.48％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约32.37％w/w的单亚油酸甘油酯和约32.37％w/w的大豆油。一方面，所述药物组合物包括约1.76％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约32.93％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约31.83％w/w的单亚油酸甘油酯、约31.83％w/w的大豆油和约10.37％w/w的乙醇。一方面，所述药物组合物包括约1.59％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约22％w/w的磷脂酰胆碱、约70％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和约6.41％w/w的辛酸/癸酸甘油三酯。一方面，所述药物组合物包括约1.98％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约19.39％w/w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、约37.62％w/w的山梨糖醇酐酯和约41.01％w/w的大豆油。一方面，所述药物组合物包括约1.98％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约39.72％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约25.94％w/w的山梨糖醇酐酯和约49.78％w/w的大豆油。一方面，所述药物组合物包括约1.73％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约32.40％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约31.32％w/w的单亚油酸甘油酯、约31.32％w/w的大豆油和约3.24％w/w的乙醇。一方面，所述药物组合物包括约1.7％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约31.91％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、约30.85％w/w的单亚油酸甘油酯、约30.85％w/w的大豆油和约4.68％w/w的乙醇。一方面，所述药物组合物包括约10％w/w至约100％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯。一方面，所述药物组合物包括约12％w/w至约20％w/w的丙二醇。一方面，所述药物组合物包括约57％w/w至约80％w/w的peg 400。一方面，所述药物组合物包括约1％维生素e tpgs。一方面，所述药物组合物包括约2.73％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约12.05％w/w的丙二醇、约67.22％w/w的聚乙二醇400和约8％w/w的水。一方面，所述药物组合物包括约2.82％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约4.65％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约13.01％w/w的丙二醇、约67.97％w/w的聚乙二醇400、约0.92％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)和约10.62％w/w的水。一方面，所述药物组合物包括约0.6％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约9.15％w/w的丙二醇、约53.84％w/w的聚乙二醇400、约3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、约2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)、约0.41％w/w的cmc钠和约20％w/w的水。一方面，所述药物组合物包括约0.6％w/w的布美他尼二苄基酰胺、约10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约9.15％w/w的丙二醇、约66.75％w/w的聚乙二醇400、约3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、约2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)和约7.5％w/w的聚乙二醇3350。一方面，所述药物组合物包括约15％w的布美他尼二苄基酰胺、约20％w的微晶纤维素、约51％w的喷雾干燥甘露醇、约7％w的交联聚维酮xl(超级崩解剂)、约3％w的泊咯沙姆407、约1.5％w的柠檬酸一水合物、约1.0％w的cabosil m5p(气相二氧化硅)和约1.5％w的硬脂酸镁。一方面，所述药物组合物包括约7.4％w的布美他尼二苄基酰胺、约9.9％w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、约9.9％w的山梨糖醇酐酯、约54.3％w的交联聚维酮xl(超级崩解剂)、约0.5％w的泊咯沙姆407、约0.7％w的柠檬酸一水合物、约2.0％w的cabosil m5p(气相二氧化硅)、约14.8％w的neusilin us2(硅酸铝镁)和约0.5％w的硬脂酸镁。一方面，所述药物组合物包括媒剂组合物，所述媒剂组合物包括：55聚乙二醇400(peg-400)的水溶液；或41％ peg-400、12％乙醇、47％水；或45％peg-400、10％ dmso、45％水；或31％ peg-400、31％四甘醇、15％辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、23％水；或30％ peg-400、10％ n-甲基吡咯烷酮、10％ dmso、50％水；或25％peg-400、10％dmso、20％四甘醇、45％水；或20％乙醇的水溶液；或20％羟丙基-β-环糊精的水溶液；或11％ dmso、22％ peg-400、22％四甘醇、44％水；或44％ peg-400、0.4％泊咯沙姆-188、22％ n-甲基吡咯烷酮、33％水；或20％ peg-400、15％羟丙基-β-环糊精的水溶液；或40％peg-400、20％丙二醇、5％乙醇和35％水。一方面，所述药物组合物包括约28g的布美他尼二苄基酰胺和约3ml的溶剂，其中50g的溶剂包括约5g的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、约10g的丙二醇、约28.5g的peg-400、约0.5g的维生素e tpgs、约1g的乙醇和约4.5g的水。一方面，所述药物组合物是口服胶囊。一方面，所述药物组合物是鼻溶液。一方面，所述药物组合物是直肠凝胶。一方面，所述药物组合物是直肠糊剂。一方面，所述药物组合物是舌下片剂。一方面，所述药物组合物是可注射组合物。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是口服进行的。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是鼻内进行的。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是直肠进行的。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是舌下进行的。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是皮下进行的。一方面，向所述患者给药所述药物组合物是肌内进行的。

22、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括布美他尼二苄基酰胺和一种或多种有机阴离子转运(oat)抑制剂。已经针对肾和肝广泛研究了活性转运在布美他尼的组织分布中的作用，但没有针对bbb进行研究。在小鼠和人类中，oat被认为介导布美他尼的肾转运。这些转运蛋白可能大体上与布美他尼在肾近端小管细胞的管腔和基底外侧膜位点上的转运相关。布美他尼似乎不会通过oatp在肾或肝中转运，尽管在此方面仅研究了此转运蛋白家族的极少数成员。丙磺舒(probenecid)抑制oat，这解释了已经表明其降低狗体内的布美他尼的血浆和肾清除率。与这些在狗中的观察结果一致，丙磺舒显著增加了小鼠体内的布美他尼的血浆半衰期。然而，丙磺舒没有减少布美他尼的利尿作用。有机阴离子转运抑制剂的全身施用可能对布美他尼或其产物的脑水平具有有益影响。关于背景教导，参见tollner等人,《欧洲药理学杂志(european journal of pharmacology)》,746(2015)167-173，所述文献关于此类教导通过引用并入本文。

23、一方面，所述一种或多种oat抑制剂是竞争性拮抗剂。一方面，所述布美他尼二苄基酰胺和所述一种或多种oat抑制剂被调配成具有不同的释放曲线。一方面，所述至少一种oat抑制剂被调配成在所述布美他尼二苄基酰胺释放之前释放。一方面，所述至少一种oat抑制剂被调配成在所述布美他尼二苄基酰胺之前释放，从而在接受所述组合物的患者体内实现最大血浆浓度(cmax)。一方面，其中所述一种或多种oat抑制剂选自由以下组成的组：丙磺舒、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、乙酰水杨酸、双氯芬酸(diclofenac)、阿斯巴甜(aspartame)和丙戊酸。

24、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括含布美他尼二苄基酰胺的自乳化药物递送系统(sedds)。一方面，所述sedds包括以下各项的各向同性混合物：油、增溶剂、表面活性剂和助溶剂。

25、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括含布美他尼二苄基酰胺的口服淋巴靶向调配物。

26、一方面，所述组合物包括布美他尼二苄基酰胺、聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphorel)、单亚油酸甘油酯(maisine cc)、大豆油和乙醇。一方面，所述组合物包括约1至2w/w％的布美他尼二苄基酰胺、约30至35w/w％的聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor el)、约30至35w/w％的单亚油酸甘油酯(maisine cc)、约30至35w/w％的大豆油和约2.5至5w/w％的乙醇。一方面，所述组合物包括约1.7w/w％布美他尼二苄基酰胺、约32.4w/w％聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor el)、约31.3w/w％单亚油酸甘油酯(maisine cc)、约31.3w/w％大豆油和约3.2w/w％乙醇。

27、本公开的一个实施例包含一种药物组合物，所述药物组合物包括布美他尼的前药和一种或多种口服淋巴靶向赋形剂。布美他尼的前药可以包含任何包括布美他尼的化合物，所述化合物包含但不限于酰胺前药形式，所述酰胺前药形式已经证明提供优于其它前药形式的一种或多种意料之外的益处。

28、一方面，所述布美他尼的前药是酰胺前药。一方面，所述布美他尼的前药是布美他尼二苄基酰胺、布美他尼二乙基酰胺和布美他尼吗啉代酰胺中的一者或多者。一方面，所述组合物包括烷氧基化蓖麻油。一方面，所述组合物包括聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor el)。一方面，所述组合物包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中的一者或多者。一方面，所述组合物包括单亚油酸甘油酯(maisine cc)。一方面，所述组合物包括不挥发性油。一方面，所述组合物包括大豆油。一方面，所述组合物包括水溶性溶剂。一方面，所述组合物包括乙醇。

29、为了避免疑问，本文所描述的布美他尼的前药(例如，布美他尼二苄基酰胺、布美他尼二乙基酰胺和布美他尼吗啉代酰胺)和包括布美他尼的前药的组合物可以是用于在本公开的方法(包含那些方法的所有方面和实施例)中使用的合适的和/或优选的治疗剂。所述布美他尼的前药可以用于治疗癫痫、阿尔茨海默病(alzheimer)和包括癫痫发作的其它疾病和适应症。

30、一方面，所述药物组合物包括至多17.5％w的布美他尼二苄基酰胺、约20％w的增溶剂和约15％w的吸收剂。

31、贯穿本公开，对方法的任何描述都可以被解释为描述和支持相应的用途、供使用的制备、组合物、供使用的组合物或其它替代性描述。

32、尽管没有具体描述，但是一个或多个实施例或方面可以并入不同的实施例或方面中。也就是说，所有实施例和方面可以以任何方式或组合进行组合。