β-壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症和认知衰退的药物中的应用

本发明涉及生物医药，特别是涉及β-壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症和认知衰退的药物中的应用。

背景技术：

1、在全球范围内，人口正在加速老化。衰老经常导致老年人的认知衰退。因此，研究有效延缓和改善老年认知衰退的产品是人类健康老化的基础保障。

2、目前，对于改善老年认知衰退的研究以血液干预为主，即利用年轻动物血液中的促年轻化因子来改善老年动物的认知水平。但血液干预的临床运用存在诸多限制，如伦理问题，价格高昂，以及来源受限等。多项研究表明，个体衰老往往伴随着系统性慢性炎症。其中，循环系统的tnf-α和il-1β等促炎因子的浓度在个体衰老进程中显著上升，而大脑血管内皮细胞表达这些促炎因子的受体tnfrsf1a和il1r1,可以诱导血管内皮细胞高表达vcam1(血管内皮细胞黏附因子1)，从而引发血脑屏障内的小胶质细胞的异常激活，导致老年动物的认知衰退。hanadie yousef等研究证实，通过给年轻小鼠注射tnf-α和il-1β蛋白，都能显著上调大脑血管内皮细胞vcam1的表达水平；利用vcam1阻断抗体抑制老年小鼠大脑血管内皮细胞vcam1的功能，可以提升老年小鼠的认知水平。yun zhang等研究证明人血浆中的lps浓度会随个体衰老而逐渐升高。给年轻小鼠注射lps，能够诱导血浆tnf-α和il-1β等促炎因子含量的上升，上调大脑血管内皮细胞vcam1的高表达，进而导致认知障碍。因此，解析衰老过程中循环系统的促炎因子持续增多的源头，以及阻断促炎因子的过度合成，对于人类的健康老化具有重要的积极意义。

3、肝脏在辅助消化、消除毒素和调节免疫等方面都起着重要的作用。肝脏拥有丰富的组织驻留巨噬细胞。这些巨噬细胞约为肝脏非实质细胞总数的四分之一。研究表明，非酒精性脂肪肝病与肝炎会改变患者的大脑结构和降低认知能力。特异性敲除肝脏igf-1基因损害了小鼠海马体依赖的空间识别能力。可见，肝-脑轴之间的联系深刻地影响着大脑的生理功能。

4、tlr(toll样受体)是进化中相当古老的天然免疫模式识别受体。人类、小鼠、斑马鱼和线虫等都表达了相应的tlr受体。tlr4与md-2协作介导lps等配体的模式识别。多项研究论证了tlr4异常激活与神经炎症的关系：如，过往的肥胖史可通过硬脂酸调控tlr4信号通路，诱发持续的天然免疫表观遗传变化，进而加剧视网膜的神经炎症；而tlr4的缺失可降低脑小血管病和酒精诱导型神经炎症对大脑认知功能的损害程度。因此，tlr4信号通路的异常激活可能与老年慢性炎症及认知衰退存在特定关联。

5、壳聚糖(chitosan)是天然多糖甲壳素的去乙酰化产物，由β-(1,4)-氨基葡萄糖和n-乙酰基-d-氨基葡萄糖构成的线性阳离子多聚糖。壳聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性和无毒性等特点。根据晶体结构，壳聚糖可分为α、β和γ三种类型。目前暂未出现利用β-壳聚糖(β-chitosan，本发明中简称βchts)改善老年肝脏炎症和认知衰退的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供β-壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症和认知衰退的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。本发明研究发现β-壳聚糖可以有效改善老年慢性肝脏炎症和认知衰退，对人类和家庭宠物等延缓衰老及促进健康老化具有重大研究价值和应用前景。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供β-壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症的药物中的应用。

4、进一步地，所述β-壳聚糖通过阻断内源性和外源性配体对tlr4-md-2受体复合物的激活作用，来发挥改善老年慢性肝脏炎症的作用。

5、本发明还公开β-壳聚糖在制备改善认知衰退的药物中的应用。

6、进一步地，所述β-壳聚糖通过阻断内源性和外源性配体对tlr4-md-2受体复合物的激活作用，来发挥改善认知衰退的作用。

7、本发明还公开一种改善老年慢性肝脏炎症和/或认知衰退的药物，活性成分包括β-壳聚糖。

8、进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

9、进一步地，所述药物的剂型为颗粒剂、粉剂、胶囊剂、片剂或注射剂。

10、本发明还公开β-壳聚糖在制备tlr4-md-2受体复合物的抑制剂中的应用。

11、进一步地，所述β-壳聚糖通过遮挡md-2的疏水口袋，从而有效阻断内源性或外源性配体对所述tlr4-md-2受体复合物的激活作用。

12、本发明还公开一种tlr4-md-2受体复合物的抑制剂，活性成分包括β-壳聚糖。

13、本发明公开了以下技术效果：

14、本发明结合分子对接模拟，细胞模型，自然老化与lps急性造模和综合三种模式动物实验，证明50～100mg/kg的β-壳聚糖能抑制老年动物肝脏巨噬细胞的异常增多，降低肝脏中促炎因子tnf-α和il-1β的表达水平，从而改善血液循环系统的促炎环境；β-壳聚糖降低老年大脑小胶质细胞的活化比例，从而改善海马体依赖的学习记忆和空间认知能力；lps能诱导肝脏产生炎症反应，损害大脑认知功能，β-壳聚糖可以预防lps对年轻动物肝脏和大脑功能的损伤作用；在不同模式动物中，β-壳聚糖具有广泛的改善老年认知衰退的作用效果；β-壳聚糖可有效阻断内源性和外源性配体对tlr4-md-2受体复合物的激活作用，从而降低nf-κb炎症信号通路的激活水平。说明β-壳聚糖对降低炎症信号通路的激活水平和改善神经系统的认知功能具有显著的预防和治疗效果，提示了β-壳聚糖对人类和家庭宠物等延缓衰老及促进健康老化具有重大研究价值和应用前景。

技术特征：

1.β-壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述β-壳聚糖通过阻断内源性和外源性配体对tlr4-md-2受体复合物的激活作用，来发挥改善老年慢性肝脏炎症的作用。

3.β-壳聚糖在制备改善认知衰退的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述β-壳聚糖通过阻断内源性和外源性配体对tlr4-md-2受体复合物的激活作用，来发挥改善认知衰退的作用。

5.一种改善老年慢性肝脏炎症和/或认知衰退的药物，其特征在于，活性成分包括β-壳聚糖。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、粉剂、胶囊剂、片剂或注射剂。

8.β-壳聚糖在制备tlr4-md-2受体复合物的抑制剂中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述β-壳聚糖通过遮挡md-2的疏水口袋，从而有效阻断内源性或外源性配体对所述tlr4-md-2受体复合物的激活作用。

10.一种tlr4-md-2受体复合物的抑制剂，其特征在于，活性成分包括β-壳聚糖。

技术总结本发明公开了β‑壳聚糖在制备改善老年慢性肝脏炎症和认知衰退的药物中的应用，涉及生物医药技术领域。本发明研究发现β‑壳聚糖能抑制老年动物肝脏巨噬细胞的异常增多，降低肝脏中促炎因子TNF‑α和IL‑1β的表达水平，从而改善血液循环系统的促炎环境；β‑壳聚糖降低老年大脑小胶质细胞的活化比例，从而改善海马体依赖的学习记忆和空间认知能力；LPS能诱导肝脏产生炎症反应，损害大脑认知功能，β‑壳聚糖可以预防LPS对年轻动物肝脏和大脑功能的损伤作用；β‑壳聚糖可有效阻断内源性和外源性配体对TLR4‑MD‑2受体复合物的激活作用，从而降低NF‑κB炎症信号通路的激活水平。技术研发人员：张三国,邹晨铭,蔡瑞华,潘裕添,薛钰受保护的技术使用者：闽南师范大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10