一种α，β-不饱和酰胺的合成方法

本发明属于有机化学，具体涉及一种功能材料中间体α，β-不饱和酰胺合成方法。

背景技术：

1、α，β-不饱酰胺是具有重要生物活性的天然产物和合成有机化合物的核心骨架(eur.j.med.chem.2019,181,111561.)。例如，曲尼司特a是一种抗变态反应剂，其可以抑制前列腺素d2的产生，具有抗炎和免疫调节的作用(j.biomed.sci.2013,20,76)；达仑西平b是一种毒蕈碱受体抑制剂，可用于治疗中枢神经系统疾病(org.lett.2016,18,6184-6187)；氟吗啉c是一种常用的杀菌剂(phytopathology 2007,97,643-649.)。此外，α，β-不饱酰胺可以作为合成具有分子识别功能聚酰胺的单体(nat.chem.2011,3,34-37.)，进一步，它们还可以用于合成性能优异的全息传感材料，该光致聚合物材料具有衍射效率高、响应速度快、成本低廉等优点(opt.express 2010,18,18106-18112.)。α，β-不饱和酰胺是多种医药、农药、功能材料或制备它们的中间体。α，β-不饱和酰胺既是大量重要天然产物和合成有机化合物的核心骨架，又是重要的有机合成砌块，可用于合成抗生素、抗肿瘤药物、抗炎药物、农药、聚酰胺等。此外，它们还可以用作有机催化剂、光敏材料、光学材料及药物的载体等。

2、因此，化学家们发展了许多化学计量以及催化的合成策略实现α，β-不饱酰胺的构建(j.am.chem.soc.2022,144,20884-20894.)。目前，合成α，β-不饱和酰胺使用最广泛的方法是肉桂酰氯与胺的酰胺化反应(med.chem.res.2013,22,986-994.)。但是，该方法存在反应试剂有毒、昂贵等问题。如何开发条件温和、无添加剂、原料易得、环境友好的合成α，β-不饱和酰胺的新方法，以满足更加绿色或不同目标分子的合成需要，依然是十分重要的课题。

3、

4、酰胺和缺电子烯烃都是价廉易得、稳定的化工原料。因此，开发一种操作简单、通用的基于缺电子烯作为亚烷基源的酰胺α-位直接亚烷基化方法，将可以快速而有效地将简单的酰胺物质转化为相对复杂的分子，在构建α，β-不饱和酰胺化合物库方面具有相当大的潜在效用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新的α，β-不饱和酰胺合成方法。

2、本发明提供的α，β-不饱和酰胺合成方法，是采用没有先例的α，β-不饱和酮与酰胺进行复分解反应，实现亚烷基从α，β-不饱和酮转移至酰胺，得到α，β-不饱和酰胺；具体步骤如下：

3、以α，β-不饱和酮(1)和酰胺(或内酰胺)(2)为原料，使用碱或稀土配合物为催化剂，在有机溶剂中，于60-140℃条件下反应2-24h；反应完成后，对产物进行分离纯化，得到复分解反应产物(3)和产物(4)；其反应式为：

4、

5、式中，ar1选自各种取代和非取代的芳基或杂芳基；r1选自氢、烷基、(非)取代芳基或杂芳基；r2选自烷基、(非)取代芳基或杂芳基；r3选自氢、烷基、(非)取代芳基；r4选自烷基、(非)取代芳基或杂芳基；r5选自氢、烷基、(非)取代芳基或杂芳基。

6、所述催化剂选自碱(土)金属氢氧化物(如碳酸盐、或碳酸氢盐)及其烷氧基(如胺基、烷基)配合物、常见的有机胺(如吡啶、三乙胺、tmeda等)、或稀土三烷基(芳基、胺基)配合物；所述碱(土)金属为li、na、k、cs、mg、ca、ba；所述稀土金属为sc、y、la-lu。

7、所述催化剂与α，β-不饱和酮(1)的摩尔比为0.05-0.2。

8、所述反应物α，β-不饱和酮(1)与酰胺(2)的摩尔比为1.5-0.5；

9、所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、己烷、n，n-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、dme等。

10、本发明中，对反应产物进行分离纯化，所述分离纯化方法采用柱层析法。即在反应结束后，将反应溶剂蒸出，经柱层析法分离纯化，干燥，之后得到目标产物。所用淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1-1:1。

11、本发明使用廉价的普通无机碱、有机碱或简单的稀土配合物为催化剂，实现了α，β-不饱和酮与酰胺的交叉复分解反应，为制备α，β-不饱和酰胺提供了一种实用的新方法。其优势在于：

12、(1)已知的α，β-不饱和酰胺合成方法通常需要使用有毒、不稳定的酰氯，存在反应试剂昂贵、设备腐蚀严重、产生大量盐型废弃物等问题。本发明使用易得、无毒的α，β-不饱和酮为亚烷基源，成功地避免了此类问题；

13、(2)本发明中，亚烷基化试剂来源广泛，催化剂简单易得，反应条件较温和，无需额外添加剂，操作简单，收率高等；

14、(3)本发明方法普适性强，官能团兼容性好，不仅在扩充化合物库大小上通用性好，而且在改造化合物骨架上也相对更灵活，有希望从现成的起始材料中获得含有常见药效团(如各种杂环)组合的化合物库，在药物发现和有机合成领域将具有很高的价值。

15、(4)据统计，25％的注册药物中存在酰胺键。该反应已被成功地应用于常用药物分子，如地西泮与齐拉西酮的衍生化反应，实现了人力和经济成本的双降低(见实施例173，174)。

技术特征：

1.一种α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，具体步骤为：

2.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自碱(土)金属氢氧化物及其烷氧基配合物、有机胺、稀土三烷基配合物。

3.根据权利要求2所述的α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述碱(土)金属为li、na、k、cs、mg、ca或ba；所述稀土金属为sc、y或la-lu。

4.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述催化剂与α，β-不饱和酮(1)的摩尔比为0.05-0.2；所述反应物α，β-不饱和酮(1)与酰胺(2)的摩尔比为1.5-0.5。

5.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、己烷、n，n-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、dme。

6.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述反应产物的分离纯化，是在反应结束后，将反应溶剂蒸出，经柱层析分离纯化法纯化，干燥，之后得到目标产物；所用淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1-1:1。

技术总结本发明属于有机化学技术领域，具体为一种α，β‑不饱和酰胺合成方法。本发明包括在碱或稀土配合物催化剂的存在下，于有机溶剂中，由α，β‑不饱和酮与酰胺发生复分解反应，得到α，β‑不饱和酰胺。产物α，β‑不饱和酰胺既是大量重要天然产物和合成有机化合物的核心骨架，又是重要的有机合成砌块，可用于合成抗生素、抗肿瘤药物、抗炎药物、农药、聚酰胺等。此外，它们还可以用作有机催化剂、光敏材料、光学材料及药物的载体等。本发明首次公开了基于缺电子烯烃与酰胺α‑碳氢键间复分解反应的α，β‑不饱和酰胺合成方法。该方法具有反应原料和催化剂简单易得、反应条件温和、无额外添加剂、反应普适性强、操作简单、收率高等优点。技术研发人员：周锡庚,王一吐受保护的技术使用者：复旦大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9