一种(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐的制备方法与流程

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种作为erk抑制剂中间体的(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、细胞外信号调节激酶(erk1/2)是广泛表达的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，是丝裂原活化蛋白激酶(mapk)家族的重要亚族之一。由于erk及其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号的作用，因此在许多人类的癌症中都可以发现erk信号通路上多个蛋白突变引起的异常激活而最终导致erk激酶活性的过度激活。此外，目前已经上市的所有靶向b-rafv600e突变药物均在治疗不到一年的时间内出现了较为严重的耐药性。在大量临床研究中表明，除常见的耐药突变以外，erk激酶活性的异常重新激活则是此类药物耐药的重要成因。目前虽然已有多个特异性靶向b-rafv600e突变的抗肿瘤药物上市，并且在黑色素瘤等疾病领域表现出良好的疗效，可是迄今为止尚无针对作为整个mapk信号通路最下游的关键激酶erk的特异性靶向药物上市。因此开发新型特异性erk抑制剂既可以作为一种新型抗肿瘤药物，与此同时又可以作为多种b-rafv600e突变抑制剂药物耐药后的二线药物，其在抗肿瘤治疗中有着非常重要的临床和市场价值。

2、对于erk抑制剂的研究中，临床进展较快的erk1/2抑制剂如ulixertinib(phaseii)、vex-11e、azd0364、astx-029等已显示出良好的生物学活性(fu,l.；chen,s.；he,g.；chen,y.；liu,b.targeting extracellularsignal-regulated protein kinase 1/2(erk1/2)in cancer:an update on pharmacological small-moleculeinhibitors.j.med.chem.2022,65,13561-13573)。astx-029是一种口服生物利用的extracellularsignal-regulated kinases(erk)1and 2的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。此外，有研究表明，astx-029可抑制erk依赖性肿瘤细胞的增殖和存活(murray,c.w.；berdini,v.；bevan,l.；buck,i.m.；carr,m.g.；courtin,a.；coyle,j.e.；day,j.e.h.；east,c.；fazal,l.；et al.discovery of astx029,a clinical candidate whichmodulates thephosphorylation and catalytic activity of erk1/2.j.med.chem.2021,64,12286–12303)。

3、astx-029结构式如式1所示：

4、

5、现有技术文献：

6、文献1：otsuka pharmaceutical-wo2022/259222,2022,a1

7、文献2：wuhan ll science and tech development-wo2023/51753,2023,a1

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐的制备方法，通过使用不对称合成、利用柱层析方法可以将异构体分离，并使中间体式10化合物的de值提高到98％以上。该合成方法有原料易得、成本低、工艺条件温和、收率和光学纯度高、后续分离简单、适于规模化生产等优势，因此利用该合成方法可以简便高效地合成astx-029的重要中间体。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐(式2)的制备方法，

3、

4、所述的制备方法包括如下步骤：

5、(1)式3化合物的合成：

6、将3-氟-5-甲氧基苯甲醛溶解于溶剂中，惰性气体保护，降温，通过与甲基格氏试剂在低温下进行加成反应得到式3化合物，所用溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的任一种；

7、步骤(1)的反应中，所述溶剂优选四氢呋喃；所述甲基格氏试剂为memgbr。

8、

9、所述反应中3-氟-5-甲氧基苯甲醛与甲基格氏试剂的摩尔比例为1:1～1:3，优选为1:1～1:2；反应温度优选：0℃～25℃；

10、(2)式4化合物的合成：

11、将所述式3化合物通过在低温条件下进行氧化反应得到式4化合物，

12、

13、上述氧化反应可采用pcc氧化剂、dess-martin试剂及斯文氧化反应等进行。其中，所述式3化合物与氧化剂的摩尔比例为1:1～1:3；所述溶剂选自二氯甲烷和/或四氢呋喃，使用两种混合时，二氯甲烷、四氢呋喃溶剂体积比为1:3～1:20。

14、步骤(2)的反应中，所述式3化合物与氧化剂的摩尔比例优选为1:1～1:2，反应温度为0～10℃，反应时间为3～5小时，另外，更优选使用dess-martin试剂进行氧化。

15、(3)式5化合物的合成：

16、将上述式4化合物与溴代试剂在低温下反应得到式5化合物，

17、

18、其中，步骤(3)的反应中，溴代试剂选自三溴化吡啶鎓(ptb)、溴素、dbh、n-溴代丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵中的一种，

19、步骤(3)反应中的溴代试剂优选三溴化吡啶鎓，式4化合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比例为1:1～1:3，上述反应所用溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、醋酸、二氯甲烷和甲醇的混合溶液等，优选二氯甲烷和甲醇体积比为1:1的混合溶剂；反应温度为-5℃～40℃。

20、(4)式6化合物的合成：

21、将上述式5化合物与无水醋酸钾反应得到式6化合物，

22、

23、上述反应温度为0℃～100℃，优选为50℃～90℃；优选反应时间为2～8小时。

24、(5)式7化合物的合成：

25、将上述式6化合物在酸性条件下水解得到式7化合物，

26、

27、此步水解反应是在稀盐酸中进行的，上述反应温度为0℃～100℃，优选为30℃～90℃；

28、优选反应时间为5～10小时。

29、(6)式8化合物的合成：

30、

31、将上述式7化合物在碱性条件下与羟基保护剂进行反应得到式8化合物，反应中的碱选自咪唑、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种，所述羟基保护剂可以为叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)、叔丁基二苯基氯硅烷(tpscl)、三异丙基氯硅烷(tips)等。

32、此步保护反应所用碱优选咪唑，式7化合物与咪唑的摩尔比例优选为1:1～1:3；羟基保护剂优选叔丁基二苯基氯硅烷(tpscl)，式7化合物与叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比例优选为1:1～1:2，上述反应温度为0℃～50℃，优选为20℃～30℃；

33、(7)式9化合物的合成：

34、将上述式8化合物与手性诱导试剂(r)-叔丁基亚磺酰胺在脱水剂的作用下得到式9的席夫碱类化合物。

35、

36、步骤(7)的脱水剂为钛酸乙酯或钛酸异丙酯，优选钛酸异丙酯。

37、式8化合物与脱水剂的摩尔比例为1:1～1:5；优选为1:1.5～1:3.5；

38、式8化合物与(r)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比例为1:1～1:3；优选为1:1.5～1:2.5；

39、反应温度为20℃～100℃，优选为40℃～80℃。

40、(8)式10化合物的合成：

41、将上述式9化合物在低温至室温条件下进行还原反应得到式10和式11化合物，

42、

43、上述还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂中的一种；反应温度控制在-75℃～40℃。

44、步骤(8)所用还原剂优选硼氢化钠，式9化合物和硼氢化钠的摩尔比例为1:0.3～1:2.0；优选为1:0.7～1:1.5，反应温度优选为-15℃～30℃；

45、所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的至少一种，反应溶剂优选四氢呋喃/甲醇、四氢呋喃/乙醇、四氢呋喃/异丙醇、二氯甲烷中的一种，更优选四氢呋喃/乙醇混合溶剂，其混合体积比例为8:2。纯化后式10化合物的de值达到98％以上。

46、(9)式12化合物的合成：

47、将上述式10化合物溶于四氢呋喃，于60℃以下的温度在脱保护剂作用下得到式12化合物，所述脱保护剂为三水合四丁基氟化铵(tbaf)、四甲基氟化铵、无水氟化钾等。脱保护剂优选为三水合四丁基氟化铵(tbaf)，式10化合物和脱保护剂的摩尔比例为1:1～1:5；优选为1:1.5～1:3.0。

48、所述溶剂选自四氢呋喃，二甲基四氢呋喃，二氧六环等，优选四氢呋喃。

49、反应温度优选为40℃～50℃；

50、

51、(10)式2化合物的合成：

52、将式12化合物通过酸解得到式2化合物，所述酸解试剂采用氯化氢/1,4-二氧六环(4n)溶液或氯化氢/乙醚(2n)溶液。

53、

54、上述酸解试剂优选氯化氢/1,4-二氧六环(4n)溶液，式12化合物和氯化氢的摩尔比例为1:1～1:5；优选为1:2～1:4，反应温度优选25～45℃。

55、本发明通过上述步骤(1)～(10)的反应路线，利用手性不对称合成，得到了astx-029的重要组成片段(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐。

56、发明的效果

57、根据本发明可知，利用不对称合成，通过柱层析方法和重结晶方法将中间体式10化合物和式11化合物的异构体进行分离，并且将中间体式10化合物的de值提高到98％以上，从而可实现在工艺温和的条件下制备本发明的(s)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇盐酸盐，是非常适合医药工业化生产的产品。