用于治疗猫贫血的莫立司他调配物和使用方法与流程

背景技术：

1、与猫慢性肾病(ckd)相关的贫血(anemia)(贫血(anaemia))主要是由肾脏中红细胞生成素(epo)产生减少引起的。epo的产生受缺氧诱导因子(hif)的控制。较高水平的hif会增加epo产生，这在低氧条件下发生。在ckd中，衰竭肾脏的降低的代谢活性导致相对肾脏高氧，并且因此尽管保留了epo控制机制，但epo的产生仍会减少。因此，患有慢性肾病(ckd)的猫不能产生足够的epo来维持正常的红细胞水平。因此，肾性贫血是ckd的一种常见且严重的并发症，随着疾病的进展而恶化。仍然需要刺激epo产生的化合物以及用于治疗或管理ckd引起的贫血的方法。进一步仍然需要可口的稳定的调配物，并提供改善的对猫的递送。

技术实现思路

1、本公开提供了各种组合物，其包括增加内源性红细胞生成素产生的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph)抑制剂(例如，莫立司他或其盐)以及制备和使用此类组合物的方法。

2、例如，本文提供了药物组合物。

3、本文所述的组合物(例如药物组合物)可以包括缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂和油。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂可以包括式(i)化合物

4、

5、或其盐、立体异构体、互变异构体或n-氧化物。

6、所述式(i)化合物可以呈具有式(ii)的盐的形式

7、

8、其中m是锂、钠、钾、钙、镁、钡、锰、铜、银、锌、铁、铵或经取代的铵，在所述经取代的铵中，氢原子中的一个至四个氢原子被c1-c4-烷基替代；m表示阳离子的相应正电荷，为1、2或3，优选地1；并且n表示抗衡阴离子的相应化学计量量并且为1、2或3，优选地1；其中n等于m，使得所述具有式(ii)的盐是不带电荷的。

9、所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂可以包括式(iia)化合物：

10、

11、所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂可以包括钠盐。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂可以包括莫立司他或由其组成。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂可以包括莫立司他钠或由其组成。

12、所述药物组合物可以包括微粉化颗粒，所述微粉化颗粒包括所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。所述微粉化颗粒的特征可以在于d90，所述d90为约70μm或更小、约60μm或更小、约50μm或更小、约40μm或更小或约30μm或更小。所述微粉化颗粒的特征可以在于d90，所述d90为约20μm至约70μm、约20μm至约60μm、约20μm至约50μm、约20μm至约40μm或约20μm至约30μm。所述微粉化颗粒的特征可以在于d10，所述d10为约0.1μm至约10μm、约0.2μm至约10μm或约0.2至约5μm。所述微粉化颗粒的特征可以在于d50，所述d50为约1μm至约20μm、约1μm至约15μm、约1μm至约10μm、约5μm至约20μm、约5μm至约15μm、约5μm至约10μm、约10至约20μm或约10至约15μm。所述微粉化颗粒的特征可以在于基本上单峰的粒度分布。

13、在本文所述的药物组合物中，所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(例如，莫立司他或莫立司他钠)浓度可以为约1.0％和20％(m/v)。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂浓度可以为约1.0％和10％(m/v)。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂浓度可以为约1.0％和5.0％(m/v)。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂浓度可以为约1.0％、1.25％、1.50％、1.75％、2.0％、2.25％、2.50％、2.75％、3.0％、3.25％、3.50％、3.75％、4.0％、4.25％、4.50％、4.75％或5.0％(m/v)或浓度在任何这些百分比的范围内。所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂浓度可以为约1.5％与2.5％(m/v)之间、2.0％与4.5％(m/v)之间、2.0％与3.0％(m/v)之间、1.0％与3.0％(m/v)之间或2.0％与5.0％(m/v)之间。例如，所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂浓度可以为约2.5％(m/v)。

14、本文所述的药物组合物可以包括油，所述油可以包括选自由以下组成的组的至少一种：杏仁油、杏核油、芥花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、亚麻籽油、葡萄油、大麻油、栗米油、橄榄油、棕榈油、花生油、芝麻籽油、大豆油、葵花籽油、蓟油、芥花油、米糠油、小麦胚芽油以及其混合物。

15、本文所述的药物组合物可以包括油，所述油可以包括选自由以下组成的组的至少一种：经改性的杏仁油、经改性的杏核油、经改性的芥花油、经改性的蓖麻油、经改性的椰子油、经改性的棉籽油、经改性的亚麻籽油、经改性的葡萄油、经改性的大麻油、经改性的栗米油、经改性的橄榄油、经改性的棕榈油、经改性的花生油、经改性的芝麻籽油、经改性的大豆油、经改性的葵花籽油、经改性的蓟油、经改性的菜籽油、经改性的米糠油、经改性的小麦胚芽油以及其混合物，其中所述改性是通过醇解获得的，优选地使用甘油、丙二醇或低分子聚乙二醇。所述油可以包括葵花籽油。所述油可以包括经改性的粟米油。

16、本文所描述的药物组合物可以进一步包括鱼油。所述组合物可以进一步包括至少一种选自由以下组成的组的鱼油：鲑鱼油、鳕鱼肝油以及其混合物。所述鱼油可以是介于约0.01％至5％(w/w)之间的量。所述鱼油可以是介于约0.01％至1.5％(w/w)之间的量。所述鱼油的量可以是约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％(w/w)或浓度在任何这些百分比的范围内。

17、本文所描述的药物组合物可以进一步包括增稠剂。所述增稠剂可以包括具有c12-c24脂肪酸的甘油酯。所述甘油酯可以是单酯、二酯、三酯或其混合物。所述增稠剂可以包括二山嵛酸甘油酯。所述增稠剂可以是介于约0.1％与10％(w/w)之间的量。所述增稠剂可以是介于约0.1％与8％(w/w)之间的量。所述增稠剂可以是介于约0.5％与5％(w/w)之间的量。所述增稠剂可以是介于约0.5％与2.5％(w/w)之间的量。所述增稠剂的量可以是约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％(w/w)或浓度在任何这些百分比的范围内。所述增稠剂的量可以是约1.0％(w/w)。

18、本文所描述的药物组合物可以进一步包括抗氧化剂。例如，本文所述的组合物可以进一步包括至少一种选自由以下组成的组的抗氧化剂：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、卵磷脂、没食子酸丙酯、生育酚以及其组合。所述抗氧化剂可以是介于约0.01％至2％(w/w)之间的量。所述抗氧化剂可以是介于约0.01％至1.5％(w/w)之间的量。所述抗氧化剂的量可以是约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％或2％(w/w)或浓度在任何这些百分比的范围内。

19、本文所描述的药物组合物可以进一步包括防腐剂。例如，本文所述的组合物可以进一步包括至少一种选自由以下组成的组的防腐剂：乙醇、丙二醇、丁醇、氯丁醇、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯以及其组合。所述防腐剂可以是介于约0.01％至2％(w/w)之间的量。所述防腐剂可以是介于约0.01％至1.5％(w/w)之间的量。所述防腐剂的量可以是约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％或2％(w/w)或浓度在任何这些百分比的范围内。

20、所述药物组合物可以包括：本文所述的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，其量为0.1％至20％，任选地0.5％至10％(w/w)；油，其量为50％至99.8％，任选地70％至98.97％(w/w)；任选地鱼油，其量为0.01％至5％，任选地0.01％至1.5％(w/w)；任选地增稠剂，其量为0.1％至10％，任选地0.5％至5％(w/w)；任选地抗氧化剂，其量为0.01％至2％，任选地0.01％至1.5％(w/w)；以及任选地防腐剂，其量为0.01％至2％，任选地0.01％至1.5％(w/w)。

21、本文所述的药物组合物可以被调配用于口服施用、舌下/颊施用或其组合。例如，本文所述的组合物可以调配用于口服施用。

22、本文所述的药物组合物可以是悬浮液、乳液、浆料、分散液或溶液。例如，本文所述的组合物可以是悬浮液。

23、本文所述的药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、溶剂、稀释剂、缓冲剂、表面活性剂或其组合。

24、本文所述的药物组合物可以用于制备用于治疗贫血的药物(例如，用于制备用于治疗与慢性肾病(ckd)相关的贫血的药物)。

25、本文所述的药物组合物可以用于治疗贫血。所述贫血可以是非再生性贫血。所述贫血可以是缺铁性贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、化疗诱导的贫血(cia)、免疫介导的溶血性贫血(imha)或溶血性贫血。所述贫血可以与慢性肾病(ckd)相关。

26、如所指示的，本文还提供了各种使用方法。例如，用于增加红细胞生成素的方法可以包括向有需要的受试者施用本文所述的药物组合物。进一步地，用于治疗贫血的方法可以包括向有需要的受试者施用本文所述的药物组合物。如所指示的，所述贫血可以是非再生性贫血。所述贫血可以是缺铁性贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、化疗诱导的贫血(cia)、免疫介导的溶血性贫血(imha)或溶血性贫血。所述贫血可以与慢性肾病(ckd)相关。

27、在本文所述的方法中，所述药物组合物可以每日施用一次。所述药物组合物可以每天施用一次，持续至少连续28天。所述药物组合物可以在施用所述连续28天之后间歇地每日施用一次。所述药物组合物在施用所述连续28天之后至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天或至少14天不施用。

28、在本文所述的方法中，所述有需要的受试者可以是哺乳动物。进一步地，所述受试者可以是猫。

29、在本文所述的方法中，所述药物组合物可以口服施用。本文所述的药物组合物可以以足以提供约0.5mg/l或更高、约1mg/l或更高、1.5mg/l或更高、2mg/l或更高、2.5mg/l或更高、3mg/l或更高或约0.5mg/l至约5mg/l的所述缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的最大血浆浓度(cmax)的剂量施用。