一种α-细辛脑或α-细辛脑组合物在制备治疗和/或预防黄斑变性药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及一种α-细辛脑或α-细辛脑组合物在制备治疗和/或预防黄斑变性药物中的应用。

背景技术：

1、年龄相关性黄斑变性(amd)是一类与年龄密切相关的黄斑区视网膜及脉络膜退行性改变的眼底疾病，是导致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一。早期与进展期主要表现为黄斑区玻璃疣(drusen)、视网膜色素上皮(rpe)异常以及bruch膜增厚，晚期则出现rpe局灶性退行性病变和光感受器丢失，又称“地图样萎缩(ga)”，甚至发展为脉络膜新生血管，最终引起中心视力的丢失。干性amd的发病受多种因素的影响，目前公认的发病机制包括遗传因素、rpe细胞衰老与线粒体dna损伤、氧化应激、内质网应激与自噬、免疫炎症反应等。由于干性amd发病机制复杂、患者人数多、有效治疗药物少，故研制针对干性amd的治疗药物具有重要的临床价值与社会意义。

2、目前用于防治干性amd的技术方案有如下几种：

3、补体抑制剂：补体系统参与了干性amd的发病机制，补体系统的异常激活是干性amd的关键发病机制。相关研究发现干性amd患者的rpe中补体抑制因子的基因和蛋白表达显著降低而激活因子水平显著增加。因此，通过抑制各种补体蛋白(例如补体蛋白c5、c3、补体蛋白d等)减少炎症小体的活化和膜攻击复合物(membrane attack complex，mac)的形成从而减少rpe细胞死亡，延缓amd的病程进展。已有的临床试验期的药物包括eculizmab、tedisolumab、avacincaptadpegol、lampalizumab等。2023年2月17日，fda批准了apellis制药公司的补体c3环肽抑制剂syfovertm(pegcetacoplan injection)用于治疗干性amd，这也是fda批准的首款治疗地图样萎缩(晚期干性amd的症状)的药物。此后，fda于2023年8月4日，批准安斯泰来(asterllas)子公司iveric bio申请的izervaytm(avacincaptad pegol玻璃体注射液，以下简称“acp”)用于治疗由年龄相关性黄斑变性(amd引起的地图样萎缩(ga)。acp是一种peg化的抗-c5寡核苷酸药物，能抑制c5裂解成c5a和c5b。补体c5蛋白的过度活跃，被怀疑在与年龄相关性黄斑变性(amd)继发的地图样萎缩(ga)相关的疤痕和视力丧失的发生和发展中发挥着关键作用。通过靶向补体c5，acp有可能降低补体系统的活性，进而可能减缓ga的进展。

4、神经保护剂：神经保护剂在临床前研究中取得了有效的结果，其可能通过减少细胞凋亡而阻止ga的发展。这些药物包括抗凋亡药物如牛磺熊去氧胆酸(tudca)，多巴胺相关疗法和生长因子如睫状神经营养因子(cntf)等。已有的临床实验药物有酒石酸溴莫尼定，其是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，同时具有神经保护作用。有证据表明，其能够减缓干性amd患者的ga面积增加。

5、视觉周期调节剂：视觉周期调节剂是靶向光转导级联反应中酶的药物。光感受器具有很高的代谢需求，导致代谢废物和炎症产物增加，这些副产物的积累可能导致炎症增加，这与ga的发展有关。调节视觉周期的药物有助于减轻炎症和ga。已有的临床试验药物有芬维a胺、alk-001，目前尚无确切结果。

6、抗炎剂：四环素类药物是一类广谱抗生素，也具有抗炎特性，已被证明可以减少活性氧，从而减少细胞损伤。抑制半胱天冬酶活化，这有助于防止细胞死亡，防止补体活化，抑制分解rpe和bruch膜之间屏障的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，mmp)，并通过它们对小胶质细胞和t细胞活化的影响抑制细胞因子的产生，从而缓解干性amd的症状。目前的临床试验药物有doxycyline、fhtr2163，但结果尚未发布。

7、抗氧化剂：rpe细胞及感光细胞需要高氧及其他养分发挥新陈代谢、吞噬等生理功能，故会产生大量活性氧簇(reactive oxygen species，ros)。rpe细胞属于终末分裂的细胞，损伤后不能再生，rpe细胞密度降低则会导致其新陈代谢及吞噬感光细胞外节功能障碍，从而引起ros的积累，造成氧化损伤，视网膜成为眼部氧化应激反应最严重的部位。抗氧化治疗常用物质包括色素、维生素、抗氧化酶类，具体有类胡萝卜素、黄斑色素、维生素c、维生素e、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。

8、基因疗法：干性amd的基因治疗侧重于抗血管生成蛋白和抗补体蛋白的持续表达。目前开展临床试验的基因治疗途径有aavcagscd59玻璃体内注射可递送可溶性cd59(scd59)基因至视网膜细胞，阻止视网膜上的mac形成；gt005是一种基于aav的一次性基因疗法，通过在视网膜下递送cfi蛋白来恢复过度活跃的补体系统的平衡；视网膜下注射aav介导的cfh已被证明可以减轻补体c3诱导的小鼠模型中类似amd的病理特征。除chf外，另外两种尚未发表结果。

9、细胞疗法：将干细胞衍生的rpe细胞移植到视网膜下。结果显示，细胞不仅能存活和改善视觉功能，还能长期保护视锥和视杆细胞。研究表明，人类多能干细胞、人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞和间充质干细胞等均能分化成rpe细胞、光感受器细胞或神经节细胞，部分项目已经进入早期临床试验阶段。骨髓源性干细胞(bmscs)已用于治疗干性amd的临床试验，并取得了有效的结果。

10、尽管干性amd的症状相对简单，但是发展至晚期则会导致全部视力丧失，对患者的工作和生活产生巨大的影响。现有的药物虽有助于延缓视力丧失，但无法改善视力。此外，已上市的药物多用于治疗湿性amd。对于干性amd治疗，仅有前述补体c3环肽抑制剂syfovertm与补体c5抑制剂izervaytm。但二者由于给药方式均为玻璃体内注射，容易导致眼内高压、眼内炎症和视网膜脱落等不良反应。因此，开发新的有效、安全的治疗和/或预防干性amd的药物具有重要的临床价值与社会意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种α-细辛脑制剂在制备治疗和/或预防黄斑变性药物中的应用，为治疗和/或预防干性年龄相关性黄斑变性提供更优的药物选择。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种α-细辛脑或α-细辛脑组合物在制备治疗和/或预防黄斑变性药物中的应用。

4、优选的，所述α-细辛脑组合物中α-细辛脑是唯一有效成分。

5、优选的，所述黄斑变性为干性黄斑变性。

6、优选的，所述黄斑变性包括由黄斑变性引起的视觉功能障碍。

7、优选的，所述α-细辛脑组合物包括如下成分：α-细辛脑、注射用大豆油、注射用蛋黄卵磷脂、注射用甘油、氢氧化钠和注射用水。

8、优选的，所述α-细辛脑组合物为α-细辛脑滴眼液、α-细辛脑口服液或α-细辛脑注射液。

9、优选的，所述α-细辛脑或α-细辛脑组合物的给药途径包括眼部、口服或注射给药。

10、优选的所述α-细辛脑滴眼液以注射用水为溶剂，每1升注射用水中含有如下质量的各组分：α-细辛脑0.5～5g、注射用大豆油40～100g、注射用蛋黄卵磷脂10～15g、注射用甘油20～25g、氢氧化钠0.01～0.05g。

11、优选的，所述α-细辛脑注射液或口服液以注射用水或制药用水为溶剂，每50升注射用水中含有如下质量的各组分：细辛脑0.2～1.5kg、注射用大豆油或药用大豆油4.0～15.0kg、注射用蛋黄卵磷脂或蛋黄卵磷脂0.5～1.0kg、注射用甘油或药用甘油1.0～1.5kg、氢氧化钠0.001～0.005kg。

12、本发明提供的α-细辛脑组合物能够有效缓解由碘酸钠单次尾静脉注射造成的视网膜损伤，改善视网膜细胞的氧化损伤，升高erg波形振幅，增加视网膜厚度，改善视网膜onl层细胞排列，增加视网膜中rhodopsin、rpe 65、zo-1的表达，减少视网膜凋亡细胞数量，下调视网膜内炎症相关蛋白p2x7、nlrp3、caspase-1的表达。同时α-细辛脑能够有效增强碘酸钠损伤后的arpe-19细胞的活力，减少arpe-19细胞凋亡；其对损伤的视网膜具有显著的保护作用。

13、本发明提供的组合物，是由上述治疗有效量的化合物加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。所述制剂可被制成滴眼剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂、凝胶剂、片剂、胶囊剂、雾化剂、经皮给药制剂、眼膏剂等剂型，其中所述剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，使用时经眼部、注射、口服、肺部吸入、透皮或玻璃体内注射给药，只要使上述治疗有效量的化合物在血中或作用部位达到有效药物作用浓度即可。