药物递送系统的制作方法

本发明涉及一种药物递送系统、制备所述系统的方法和所述系统的用途。背景技术：：：1、已经开发了各种类型的递送系统，用于优选地通过经装置表面的扩散来实现活性成分的受控和持续释放。2、一种这样的装置是宫内节育器（iud）mirena®，其被认为是全球使用的最安全、最高效的避孕方法之一。除了防止意外妊娠之外，所述装置还提供了几个优点：其使用由女性控制；它允许在没有使用者照料的情况下更好地调节药物剂量；并且与口服递送的对应物相比，它避免了药物的相当一部分每日剂量被破坏（通过肠道和经肝脏的首过效应）。3、目前可商购的其他装置是阴道内环（ivr）例如estring®、femring®和nuvaring®或皮下避孕植入物例如implanon®，所有这些装置都在长时间段（例如几周/几个月）内提供甾族化合物分子的受控和持续释放。4、已经发现这些已知的阴道环特别适用于甾族化合物的释放，所述甾族化合物相对小的分子尺寸和基本上不溶于水的性质允许通过疏水性聚合物有效地渗透，从而可以容易地在体内达到治疗浓度。5、然而，在聚合物中的扩散是复杂的，并且已知取决于许多不同的因素，例如温度、制造过程、药物在聚合物中的溶解度和扩散率、药物贮库的表面积、药物通过装置到达其表面必须扩散的距离以及药物的分子量。因此，理解、预测和控制小分子和大分子在聚合物系统中的扩散仍然是一个挑战。在这方面，使用药物递送装置递送药物需要调节释放速率的设计，以便在装置的整个寿命期间可靠地为使用者提供适合的每日剂量。6、在贮库系统、即由不含药物的膜/鞘包围的装载药物的芯中，药物首先从贮库分配到鞘中，然后扩散到鞘的另一侧，在那里被接收介质吸收。当贮库饱和时，在膜中药物的浓度梯度维持恒定，药物通量速率恒定，并实现零级释放。然而，当贮库中的药物浓度下降时，跨膜梯度和药物的释放速率也降低。7、此外，贮库系统可能难以可靠地制造，并且围绕贮库的膜中的针孔缺陷和裂纹可能导致剂量倾卸，即在短时间段内意外地快速释放药物。8、这些问题在单片(monolithic)系统中得以避免，其中药物被直接装载到聚合物中，所述聚合物现在既充当存储介质又充当扩散介导物。药物通常被均匀地装载到单片装置中，并通过经单片基质材料或经水性孔的扩散来控制释放。然而，随着时间的推移，释放速率降低，因为在单片装置内部更深的药物必须扩散到表面，因为它必须移动得更远，并且距离与时间之间的二次关系变得重要。由于几何因素在这方面是必不可少的，因此可以通过使用其他几何形状或半球形单片以提供近零级释放来将影响最小化，但此类装置制造起来既不容易也不便宜。9、同时药物递送/释放在许多不同领域都有应用。然而，将药物掺混物以与所需递送速率比相等的比例放置在单个递送装置中几乎永远不会达到所需结果。在许多情况下，药物不会以相同的比例通过表面或膜一起扩散，因为它们存在于掺混物中。所述比率反而将取决于药物通过例如速率控制膜的归一化渗透速率的固有比率。因此，灵活性将仅限于为鞘选择适合的聚合物候选者。因此，递送速率比的范围和控制程度极为有限。10、当然，可以通过为每种药物使用单独的递送装置来满足保持特定递送速率比的需要。然而，这显然是不可取的，因为两个或更多个递送装置的存在将加剧即使是单个递送装置在动物或人类的正常生理活动中可能产生的破坏。此外，如果一个递送装置发生故障，所需的递送比将会丧失。此外，在单个可植入或可插入递送装置中的完整疗法对患者来说更容易接受，并且插入和移除更加高效。特定递送速率的调节也可以通过包含几个元件的药物递送系统来满足，每个所述元件以特定速率释放药物。实例是双区室或多区室阴道内环，以及含有药物释放胶囊的环体。然而，此类环的工业规模制造是复杂且昂贵的。11、被安排用于释放一种以上药物的已知装置的另一个问题是，此类装置对于不同的药物通常显示出次优的释放模式，而通常优选的是，所有药物在特定的持续时间内以受控的速率释放。此外，由于每种药物和递送装置组合的行为都是独特的，因此药物组合可能对药物的释放特性具有显著影响。12、因此，需要一种被布置成以受控方式和正确比率释放两种活性成分/药物的新型药物递送系统，以及用于制造所述系统的简单且廉价的方法。技术实现思路1、因此，本发明的第一方面是提供一种药物递送系统，其可以装载两种活性成分，并且其中每种活性成分独立于另一种活性成分以受控的速率释放。2、在根据本发明的第二方面中提供了一种递送系统，其降低活性成分的释放速率随时间的变化。3、在根据本发明的第三方面中提供了一种递送系统，其中消除了与复杂和昂贵的制造过程、剂量倾卸和初始药物突释有关的已知问题，并同时提供了芯中的活性成分的基本上零级的释放速率。4、在根据本发明的第四方面中，提供了一种在室温下稳定的递送系统。5、在根据本发明的第五方面中提供了一种递送系统，其被布置用于植入（例如皮下植入）或用于放置在动物或人类中阴道或子宫中。6、根据本发明，得以实现这些和其他方面的新颖和独特特征在于通过提供一种药物递送系统，其包括包含一种第一聚合材料和第一活性成分的芯和包含第二聚合材料和第二活性成分的鞘，所述第二活性成分以所述鞘的重量计至少10 wt%的浓度分散和/或掺入到所述第二聚合物材料中。7、根据本发明的药物递送系统涉及一种系统，所述系统包括至少部分但优选地完全被鞘/膜包围的芯。然而，与常规的这类系统相反，本发明的鞘还包含高浓度的活性成分，从而提供两种活性成分的同时释放。8、在本发明的上下文中，术语“活性成分”是指旨在释放到周围介质中的物质，在所述介质中它将对疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防具有作用，或者对恢复、校正或改良受试者（例如动物或人）的生理功能具有作用。9、双重给药可应用于大量不同领域，例如避孕环和双重给药系统中，例如提供激素替代疗法或避孕和预防感染（例如hiv感染）的植入物和环。10、对于此类双重给药系统而言，需要同时释放两种活性成分。因此，需要将这些药物的释放速率独立地调节到生理最佳速率（mg/天）。使用根据本发明的药物递送系统，本发明人发现可以实现两种活性成分的独立和最佳释放，而不需要复杂的部件组装，也不需要使用复杂的多层挤出技术。11、使用鞘中的活性成分浓度为至少10wt%的药物递送系统，确保了在较长时间段内观察到芯中的活性成分所需的近零级释放行为。此外，这种高浓度的活性成分与相关活性成分的良好物理稳定性有关。12、基本上零级是指在给定的时间段内释放基本上恒定量的相关活性成分。在一些实施方式中，所述系统在至少一个月、优选地至少两个月、甚至更优选地超过三个月或甚至更长（例如长达一年）的治疗期内表现出所述第一活性成分的基本上零级的释放曲线。13、如前所讨论的，众所周知的问题是由于在芯/贮库内部更深处的活性成分必须扩散到表面，因此所述芯中的活性成分的释放速率降低。然而，用高浓度的活性成分装载所述鞘时，本发明的发明人已经发现，所述芯中的第一活性成分的释放速率随着时间的推移而略微增加，从而补偿了所述活性成分到达递送系统的表面以释放到周围环境所必须行进的更远距离，从而在所需的治疗期内提供所述第一活性成分的基本上零级的释放速率。14、重要的是将所述第二活性成分分散和/或掺入到所述第二聚合物材料中至足以控制所述第一活性成分通过鞘的扩散速率的程度，同时所述降低的扩散速率仍然足以在根据本发明的药物递送系统的表面上保持有效水平的活性成分。15、不受理论约束，据信所述鞘中的第二活性成分将起到填充剂的作用并控制所述第一活性成分的释放速率。当存在于所述鞘中的第二活性成分被释放到周围环境中时，所述第二活性成分的浓度降低，并且据信可以促进水扩散到所述鞘中，留下空的多孔基质和/或空的囊/孔，和/或所述鞘可能塌陷，从而确保所述第一活性成分的所需零级释放曲线。因此，据信最初由所述第二活性成分占据的空间留下了空的多孔基质，其可能由于水的进入而变成水填充和/或可能留下空的囊/孔。这与传统的发现相反，在传统的发现中认为，在被不含药物的鞘包围的芯中的活性成分的释放速率随着时间的推移而略微降低，即对于此类传统系统而言，在所需治疗期内无法保持所需的零级释放速率。16、在一些实施方式中，优选地将至少15 wt%、甚至更优选地至少20 wt%、甚至更优选地至少25 wt%或甚至更高的所述第二活性成分分散在所述第二聚合物材料中。所述第二活性成分的确切量将取决于所使用的聚合物和活性成分。17、相对高浓度的所述第二活性成分的存在不仅将导致所述第一活性成分的分子在所述鞘中的两点之间必须行进的平均路径长度的增加，而且还将减少可溶解在所述鞘的聚合物材料中的所述第一活性成分的量，从而降低所述第一活性成分通过所述鞘的释放速率。这将提供所述第一活性成分的可靠的释放速率和较低的初始突释。因此，所述鞘可以被制造得更小，提供体积更小且所述第一活性成分的突释显著更低的产品。18、在这方面，优选地将所述第二活性成分以粒子（优选为晶体）的形式掺入和/或分散在所述第二聚合物材料中。此类粒子/晶体将形成固体、未溶解的晶体的储存库，其将用作种晶，即作为缓释贮库。随着时间的推移，当所述第二活性成分被递送到周围环境时，一些晶体将在所述第二聚合物材料中解锁，从而提供所述第二活性成分的延长释放。此外，当活性成分作为未溶解的粒子/晶体掺入到所述鞘中时，所述第二活性成分在所述药物递送系统中的稳定性得到改善。19、为了在治疗期间获得所述第一活性成分的所需零级释放曲线，优选地将所述第一活性成分以所述芯的总重量的至少5 wt%、优选地至少10 wt%、优选地至少15 wt%、甚至更优选地至少20 wt%的浓度分散和/或掺入到所述芯的第一聚合物材料中。然而，所述第一活性成分的浓度也可以更高，例如为所述芯的总重量的至少30wt%。20、出于与为所述第二活性成分所公开的相同的原因，优选地所述第一活性成分也以粒子（优选为晶体）的形式存在于所述芯中。以这种方式，提高了所述第一和第二活性成分两者以及因此根据本发明的药物递送系统的稳定性。21、或者，可以将所述第一活性成分溶解在所述第一聚合物材料中，并且在这些实施方式中，所述第一活性成分优选地在25℃的温度下以低于所述第一活性成分的饱和浓度的浓度存在于所述第一聚合物材料中。22、由于预期一些所述第一活性成分在储存后将/可能在整个阴道环中重新分布，即随着一部分所述第一活性成分扩散到所述鞘中，所述芯中的第一活性成分浓度将下降，术语“低于饱和浓度”是指在平衡的药物递送系统中，即当所述第一活性成分已在系统中达到平衡时测量的所述芯中的第一活性成分的浓度。23、不受理论约束，据信将所述第二活性成分的浓度保持在高浓度下，由晶体产生了多孔网络路径，并且其中所述聚合物材料的基质中的大量位点/开口/孔保持为空，确保了所述活性成分只能通过所述鞘中的曲折路径释放，从而增加扩散长度并控制释放速率。24、然而，为了获得所述第一活性成分的所需释放速率，优选地所述第二聚合物材料中所述第二活性成分的浓度不超过所述第二活性组分在所述鞘中的渗流阈值。25、渗流理论可以应用于惰性基质系统，其中基质材料的位点/开口/孔被特定组分的粒子随机占据。当粒子占据基质中的相邻位点时，形成一个簇，并且当该簇渗流整个基质时，它被认为是一个跨样品簇，即无限簇或渗流簇。当某种组分的跨样品簇出现概率最大时，该组分的浓度被称为渗流阈值，参见millán m，caraballo i，rabasco a，“药物/赋形剂粒度比在片剂渗流模型中的作用”（the role of the drug/excipient particle sizeratio in the percolation model for tablets），pharm res. 1998;15(2):220–224。因此，简单地说，渗流阈值对应于无限簇跨越基质时相应活性成分的最低浓度。26、应用于本发明，所述基质由所述第二聚合物材料形成，并且当由所述第二活性成分的粒子形成的簇提供通过所述鞘的基质的连续相时，达到渗流阈值。不受理论约束，据信在等于或高于渗流阈值时，有效扩散长度将减小，因为活性成分的簇将与表面连接，并且所述活性成分的释放速率将增加。27、渗滤阈值尤其取决于具体的活性成分、所使用的聚合物材料以及根据本发明的药物递送系统的芯和/或鞘的尺寸。然而，本领域技术人员将能够根据标准程序，例如在pharmaceutical research，vol.23，no. 10，2006年10月；aaps pharmscitech，vol. ii，no.2，2010年6月；和/或pharmaceutica acta helvetiae，vol. 68，第1期，1993年7月，第25-33页中公开的程序，确定根据本发明的药物递送系统中任何给定活性成分的渗流阈值。28、在可选实施方式中，在所述第二聚合物材料中所述第二活性成分的浓度以所述鞘的重量计为40 wt%或更低，优选为35 wt%或更低。29、以类似的方式，在所述第一聚合物材料中所述第一活性成分的浓度应低于所述第一活性成分在所述芯中的渗流阈值，或者，在所述第一聚合物材料中所述第一活性成分的浓度以所述芯的重量计应为40 wt%或更低，例如30 wt%或更低。30、必须注意的是，尽管已知在装载药物的芯周围的鞘中具有低浓度的活性成分，参见例如wo2013/120888，但尚不清楚鞘中是否存在本发明所要求的高浓度的活性成分。活性成分的低浓度，即远低于10 wt%的浓度，对所述芯中的活性成分的释放速率没有影响或只有非常有限的影响，因此与本发明无关。31、基于本发明的上下文，本领域技术人员将会理解，通过改变所述鞘中第二活性成分的量/浓度、通过使用不同的聚合物材料、和/或通过使用不同粒度的第二活性成分或不同粒度的掺混物，将有可能控制和/或调节通过所述鞘的扩散速率。32、然而，优选情况下，所述第二活性成分和任选的第一活性成分的粒子/晶体的平均粒度在3 μm至40 μm之间，优选地在8 μm至24 μm之间，甚至更优选地在10至24 μm之间，因为已经证明，这样的粒度在延长的时间段内，即在至少一个月的所需治疗期内，提供所需的近零级释放速率。33、本文所使用的术语“晶体”是指活性成分的粒子排列成有序的微观结构，形成晶格。术语“晶体尺寸”或“粒度”是指晶体或粒子的平均粒径。粒度、晶体尺寸和/或粒度分布优选地使用激光衍射来测量，例如使用malvern激光散射粒度分析仪。然而，也可以使用本领域技术人员已知的任何其他粒度测量装置或技术，例如动态光散射或筛分分析。本文所使用的术语“晶体尺寸”或“粒度”与粒子/晶体的粒子分布直径有关。作为实例可以提及的是，d90是指当使用例如激光衍射、动态光散射或筛分分析进行测量时，90%的粒子具有低于所述给定值的直径。34、在本发明的药物递送系统中使用的聚合物材料优选地适用于皮下插入/植入，或适用于放置在子宫或阴道中，即所述材料是无毒的并且在患者或动物中不可吸收。就此而言，在本发明的范围内设想了各种惰性热固性或热塑性弹性体以及聚合物材料的组合。35、在一个实施方式中，所述第一和/或第二聚合物材料是硅酮聚合物（热固性类型）。硅酮弹性体例如聚(二甲基硅氧烷)已被常规用于ivr，并且在本发明的范围内也设想了类似的硅酮。36、然而，优选情况下，所述第一和第二聚合物材料是热塑性聚合物，其原则上可以是适合于制药用途的任何可挤出的热塑性聚合物材料，例如乙烯-乙酸乙烯酯（eva）共聚物、低密度聚乙烯、聚氨酯和苯乙烯-丁二烯共聚物。37、在一个实施方式中，乙烯-乙酸乙烯酯（eva）共聚物由于其优异的机械和物理性能而被用作所述第一和第二聚合物材料两者。38、所述eva聚合物的乙酸乙烯酯浓度决定了活性成分通过所述系统的扩散速率，并且通常，乙酸乙烯酯的浓度越低，则活性成分从所述聚合物释放或通过所述聚合物迁移的速度就越慢。39、就此而言，优选情况下所述鞘的第二聚合物材料是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其乙酸乙烯酯含量为12至28 wt%，优选地乙酸乙烯酯含量在14至24 wt%之间，例如20 wt%左右，因为这些材料将提供通过所述第二聚合物材料（即通过所述鞘）的所需释放曲线。40、为了提供所述第一活性成分的所需零级释放曲线，优选地具有通过所述芯的较高释放速率，使得所述鞘成为速率限制因素。因此，优选情况下，所述芯的第一聚合物材料是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其乙酸乙烯酯含量为26至40 wt%，优选为28 wt%、33 wt%或40wt%。41、当提及特定的乙酸乙烯酯含量例如20 wt%时，它是指由制造商提供的重量%含量。然而，制造商可能使用不同的内部分析方法来测定乙酸乙烯酯含量，因此因制造商的不同，实际的乙酸乙烯酯含量可能存在1-2%范围内的变化。因此，在本发明中，乙酸乙烯酯含量是指根据标准方法通过高分辨率nmr测定的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中的乙酸乙烯酯的含量。乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中乙酸乙烯酯含量的wt%是基于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物重量的wt%含量。42、根据本发明的药物递送系统是双重药物递送系统，即它包含两种活性成分。所述活性成分原则上可以是任何种类的局部或系统活性药物，其可以皮下、真皮下、阴道或子宫给药。然而，优选情况下，所述第一活性成分和/或第二活性成分选自激素、甾族化合物、杀精子剂、抗微生物剂、抗病毒剂，以及所述成分的组合。43、在优选实施方式中，所述第一和第二活性成分是不同的甾族化合物，例如不同的避孕剂例如雌激素甾族化合物和/或孕激素甾族化合物。在优选实施方式中，所述第一活性成分是雌二醇，所述第二活性成分是选自左炔诺孕酮、依托诺孕酮、d-1-炔诺孕酮和炔诺酮的孕激素，优选为左炔诺孕酮。然而，也可以选择所述甾族化合物来治疗其他疾病，例如阴道萎缩和与绝经相关的症状例如潮热。44、在不同实施方式中，所述第一和/或第二活性成分可以是杀精子剂、抗微生物剂或抗病毒剂。此类药剂在本领域中是众所周知的，并且在本技术中将不进行更详细的讨论。45、无论所述第一和第二活性成分如何或所述装置的预期用途如何，根据本发明的药物递送系统适于递送药学有效量的活性成分。所谓“药学有效的”是指足以在受试者中影响所需生理或药理学变化的量。该量将根据诸如特定成分的效力、所需生理或药理学效果以及预期治疗的时间跨度等因素而变化。本领域技术人员将能够根据标准程序确定任何给定活性成分的药学有效量。46、作为根据本发明的药物递送系统的外层的所述鞘的厚度可以变化，以进一步控制所述活性成分的释放速率。因此，根据本发明的药物递送系统优选地不含有/包含任何没有活性成分的鞘/膜（例如速率控制鞘）。47、在一个实施方式中，所述鞘的厚度在0.05 mm至3 mm之间。所述厚度优选地在0.05mm至2 mm之间，更优选地在0.1 mm至2 mm之间，甚至更优选地在0.2 mm至0.6 mm之间，这取决于所述活性成分和聚合物材料。在某些实施方式中，所述鞘的厚度为120 μm、240 μm或320 μm。48、鉴于本发明，本领域技术人员将会理解，薄的鞘与更厚的鞘相比可以含有更少的活性成分；并且所述鞘中所述第二活性成分的浓度应当足以在所需的治疗期内维持相关活性成分以所需的速率释放。通过使用具有较高或较低乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等级，可以改变所述鞘的厚度，同时保持所述第一活性成分基本上相同的平均释放速率。例如，如果由于必须在所述鞘中容纳更多的所述第二活性成分而需要更厚的外皮，则可以选择具有更高乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等级。49、类似地，所述芯优选地具有圆形横截面，其横截面直径在2至8 mm之间，更优选地在3 mm至6 mm之间，甚至更优选地为约4 mm。50、根据本发明的药物递送系统优选地采取植入物、宫内节育器或阴道环的形式，或被形成在植入物、宫内节育器或阴道环中或作为其一部分。51、在优选实施方式中，本技术的系统是一种阴道内环（ivr）。所述ivr的尺寸可以根据受试者的解剖结构、待递送到患者的药物量、待递送药物的时间长度、药物的扩散特性和其他制造考虑因素而变化。唯一的要求是所述ivr应具有足够的柔性以使其能够弯曲和插入到阴道腔内，并具有足够的刚性以承受阴道肌肉组织的排出力，而不会对阴道上皮造成擦伤。此类ivr的外径可以在例如约45 mm至约65 mm的范围内，和/或形成所述ivr的纤维的长度可以具有150至170 mm，优选地154至160 mm，例如约157 mm的长度。52、在本发明的上下文中，术语阴道内环也考虑到了具有其他形状例如多边形和/或波浪形的环设计或结构，或者其中所述结构不是完整的和/或闭合的圆形/形状。53、在根据本发明的优选实施方式中，所述药物递送系统不包含多于所述两种活性成分，即所述第一和第二活性成分，和/或不包含另外的芯和/或层，例如鞘和膜。因此，在优选实施方式中，根据本发明的药物递送系统由单个芯和完全围绕所述芯的单个鞘组成，并且其中所述第一活性成分是所述芯的一部分，所述第二活性成分是所述鞘的一部分。54、本发明还涉及一种制造根据本发明的药物递送系统的方法。55、所述方法包括：56、a. 提供包含第一聚合物材料和第一活性成分的芯，和57、b. 提供包含第二聚合物材料和第二活性成分的鞘，所述第二活性组分以所述鞘的重量计高于10wt%的浓度分散和/或掺入到所述第二聚合物材料中，以及58、c. 将所述芯和鞘共挤出成纤维。59、为了形成所述药物递送装置，可以例如将在步骤c中获得的纤维切割成适合的长度，并使用传统技术成形为植入物、ivr，或者通过将它们与其他元件组合以形成iud。60、由于所述芯和鞘是共挤出的，因此提供了根据本发明的非常简单且廉价的实施方式，然而，如果优选的话，所述芯和鞘可以在单独的注塑成型或挤出步骤中形成。注塑成型和挤出是本领域公知的，并且在本技术中将不再进一步讨论。61、优选情况下，所述方法还包括冷却步骤，其中将所提供的药物递送系统冷却至20℃或更低的温度，以在所述鞘和任选的芯中提供晶体。这可以例如通过将所述纤维置于冷却水浴中来获得。62、不受理论约束，本发明人认为在所述鞘和任选的芯中形成的晶体是由重结晶动力学引起的。在所述芯和鞘负载两者中活性成分的相对高浓度将导致更高浓度的“种子”晶体，当纤维在共挤出后冷却时，可以在其上发生重结晶。63、优选地，所述冷却步骤在步骤c之后立即进行，即从生产的角度来看尽可能快地进行，即优选地在步骤c中纤维完成后不到30分钟内进行。64、下面将更详细地解释本发明，描述根据本发明的药物递送系统的示例性实施方式。当前第1页12当前第1页12