一种香紫苏醇在制备拮抗剂及药物中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药，具体涉及一种香紫苏醇在制备拮抗剂及药物中的应用。

背景技术：

1、烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nachr)是一类重要的膜蛋白，在神经系统中起着关键的作用。它由5个亚基组成，这些亚基排列成对称形式以形成中央的阳离子通道，可以介导钾、钠和钙等阳离子的流动。α7-nachr是nachrs家族中的一种特殊的亚型，5个α7亚基在ric-3蛋白的作用下组装成同源聚合物。α7-nachr对ca2+有非常高的通透性，可通过ca2+内流或非ca2+依赖性途径引起细胞内信号转导。

2、α7-nachr是中枢神经系统中最丰富的烟碱型乙酰胆碱受体之一，主要在与认知功能和记忆有关的区域中表达，如海马体、皮层和几个皮层下边缘区域。在神经元中，α7-nachr主要定位于海马等区域的gaba能和谷氨酸能突触前端，通过促进神经递质的释放，调节神经元之间的信号传递。在突触周围位置，α7-nachr调节神经元能接收到其他输入，并通过容积传递激活各种信号传导途径，参与调控神经元的功能和相互连接。

3、此外，α7-nachr是胆碱抗炎通路的关键受体，胆碱能抗炎通路是一条存在于迷走神经和先天免疫系统之间的神经-免疫调节通路，α7-nachr大量表达于小胶质细胞、星形胶质细胞等中枢神经系统的免疫细胞表面。精神分裂症、阿尔兹海默病等神经系统退行性疾病也与α7-nachr功能障碍密切相关。因此，α7-nachr被广泛认为是治疗阿尔茨海默病(ad)、精神分裂症等中枢神经系统疾病的潜在靶点。

4、α7-nachr拮抗剂可通过阻断aβ蛋白(β-淀粉样蛋白)与受体结合，抑制神经细胞凋亡蛋白(bcl-2/bax)的表达，从而减少ad患者的神经损伤。现有技术中，如nachr的一种拮抗剂美金刚胺在临床上用于治疗阿尔茨海默病；n1胆碱受体阻滞药美加明在小鼠常见的抗抑郁疗效试验中也显示了抗抑郁作用；mla(methyllycaconitine)可通过抑制α7-nachr的活性，阻止aβ1-42(β淀粉样蛋白1-42)导致的神经毒性的发生，从而在ad中能够发挥神经保护作用。但目前上市的α7-nachr拮抗剂药物仅有美金刚胺，其他的α7-nachr拮抗剂都未能通过完整的临床试验，有部分α7-nachr拮抗剂由于其结构复杂、水溶性低等临床应用受到限制。

技术实现思路

1、因此，本发明的目的在于提供一种香紫苏醇在制备拮抗剂及药物中的应用，其提供了新的拮抗剂工具分子，克服了现有的α7-nachr拮抗剂研究不足以从理论上知道第二代α7-nachr拮抗剂开发的缺陷，对相关药物的研发有着重要意义。

2、为此，本发明提供了如下的技术方案：

3、本发明提供一种香紫苏醇在制备拮抗剂中的应用，所述拮抗剂为α7-nachr拮抗剂；所述香紫苏醇的结构式为

4、

5、本发明提供一种香紫苏醇用于制备抑制钙离子内流的药物中的应用。所述钙离子内流是指钙离子通过细胞膜上的钙离子通道进入细胞内部的过程，在多种生理和病理过程中都扮演着重要的角色。在部分过程中，钙离子内流可以通过特定的钙离子通道实现，如通过α7-nachr通道实现。

6、本发明提供一种香紫苏醇在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病。

7、可选的，所述中枢神经系统疾病包括精神分裂症、阿尔兹海默病、帕金森或神经炎性疾病。

8、可选的，所述药物包括香紫苏醇，还包括药学上可接受的辅料。

9、可选的，所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、渗透压调节剂、稳定剂、助悬剂、包衣材料、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、表面活性剂、吸收剂、稀释剂、助滤剂、缓控释材料中的至少一种。

10、可选的，所述药物的剂型选自注射剂或者口服制剂。

11、可选的，所述注射剂选自注射液或粉针剂。

12、可选的，所述口服制剂选自片剂、溶液剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、混悬剂或者口服缓控释制剂。

13、本发明提供的上述拮抗剂可进一步用于制备药理学工具，所述药理学工具能够在α7-nachr亚家族之间(内部)有所区分，从而能够阐明在生理和病理生理条件下不同nachr所组成的通道的作用。

14、本技术实现要素：中的术语“药理学工具”是指其功能特性能够研究药物如何与活生物体相互作用、以产生目的功能的变化的化合物和化合物组合，从而能够研究新药物组合物，以及性质、相互作用、毒理学、治疗、医疗医用和抗病能力。而且，该术语指可用于新药开发时表征潜在靶标的化合物，例如表征它们的天然组分、活化机制、生理功能以及在病理生理和疾病中的作用。

15、本发明内容中的术语“α7-nachr通道”是指α7-nachr排列形成的中央的阳离子通道，为可通透ca2+的非选择性阳离子通道，来源于脊椎动物；优选的，所述脊椎动物包括哺乳动物；进一步优选的，所述哺乳动物包括马、牛、小鼠、大鼠、犬、兔、鸡、类人猿、人。α7-nachr能够从所述脊椎动物生物体的组织探测剂中分离，或是通过能够表达α7-nachr蛋白质的重组生物材料的方法制造。

16、本发明内容中的术语“α7-nachr通道调节剂”是指α7-nachr的结合分子，进一步的，是一种激活或拮抗分子(“激动剂”或“拮抗剂”)，特别是一种根据本发明方法可鉴定的α7-nachr通道的拮抗剂。拮抗剂通常为一种化合物，例如部分或全部阻断活性α7-nachr通道的活性。激动剂通常为一种化合物，例如增加、打开、活化α7-nachr通道的活性。

17、本发明内容中的术语“表达α7-nachr的细胞”是指内源表达α7-nachr通道的细胞或重组细胞。该细胞通常为哺乳动物细胞，例如人细胞、小鼠细胞、大鼠细胞、中国仓鼠细胞等。已发现方便使用的细胞包括mdck，hek293t，bhk，cos，nih3t3和cho细胞，优选hek293t细胞。

18、一般来说，表达α7-nachr通道的细胞与测试化合物相接触，并且测量或检测测试化合物对α7-nachr通道活性的影响。根据本发明优选的细胞为mdck，hek 293t，bhk，cos，nih3t3，或cho细胞，特别是hek293t细胞。

19、α7-nachr通道的活性能够通过例如膜片钳技术、全细胞电流、放射性配体结合实验，或荧光(钙离子敏感染料)检测方法。烟碱能够通过刺激α7-nachr受体引发钙离子内流，当烟碱结合到烟碱受体的外侧结合位点时，α7-nachr受体发生构象改变，导致通道打开，这使得细胞外的钙离子能够进入细胞内。因此可以通过检测细胞内钙离子浓度，来评价化合物对α7-nachr的作用。典型非限定地，α7-nachr通道活性测定包含以下步骤：

20、(1)使香紫苏醇与表达α7-nachr通道的荧光细胞接触，并在接触之前、同时或之后，使用α7-nachr通道活化剂刺激ca2+内流；(2)检测α7-nachr通道活性的变化。

21、本发明技术方案，具有如下优点：

22、1.本发明提供一种香紫苏醇在制备拮抗剂中的应用，所述拮抗剂为α7-nachr拮抗剂。使用香紫苏醇作为对α7-nachr有拮抗作用的有效成分，也就是提出香紫苏醇新的用途，应用了一种新的α7-nachr拮抗剂，为α7-nachr拮抗带来了新的思路。且相比于现在使用的α7-nachr拮抗剂，香紫苏醇结构简单，更易获得，成本低廉。

23、2.本发明提供一种香紫苏醇在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病。为治疗上述病症的药物研发提供了新的思路。