一种应用ESPL1血清标记物构建HBV相关HCC的风险模型

本发明属于预防筛查领域，更具体的说涉及一种应用espl1血清标记物构建hbv相关hcc的风险模型。

背景技术：

1、乙型肝炎病毒是一种主要通过血液或其他体液传播的病毒，是世界范围内的主要公共卫生问题之一,是导致hcc发生的重要原因，约占所有hcc病因的50％以上。全球大约有超过两亿人存在慢性hbv感染，大约有15-25％的人会在生命周期中发展为lc或hcc，在未来20年hbv相关hcc的患病率和死亡率将会逐年上升。hcc的发生不仅增加了公共卫生的负担，而且对患者和家庭造成了巨大的经济和心理压力。对于早期且符合手术指征的hcc患者，手术切除是实现根治性治疗的最佳手段，但hcc早期无典型症状或无症状，多数患者因肝功能衰竭、腹水、黄疸、消瘦和严重的疼痛等临床症状就诊时通常已处于肝癌的晚期阶段，无法进行根治性手术。据统计，原发性肝癌接受根治性手术切除率仅10％-30％，且术后复发率高仍然是一个威胁患者生命的主要问题。因此，早期诊断是预防和治疗hcc的关键，识别和密切监测hcc高危患者至关重要。

2、尽管现有的关于chb治疗的指南推荐chb患者在抗病毒治疗过程中每3-6个月对肝脏生物化学指标、hbv dna定量、hbv血清病毒学标志物、肝脏硬度、afp、腹部b超和肝脏ct、mri等进行检测。但由于大部分患者的依从性较差、检查的敏感度低、费用昂贵以及各地区治疗规范不严谨，导致我国chb患者hcc的早诊早治仍面临巨大的挑战。因此，在慢性hbv感染人群中筛选出肝癌高危人群并定期监测随访，是实现hcc早诊早治经济有效的方法。疾病风险预测模型是实现个体化预测的风险评估工具，可以动态估计chb患者发生hcc的概率，从而帮助医生提高chb患者治疗过程中的依从性及hcc筛查监测策略的实施。

3、目前已有多个预测模型专门设计来评估慢性hbv感染患者的hcc风险，包括reach-b、gag-hcc、cuhcc、mpage-b、page-b及camd等模型，然而，这些模型的应用需依赖于特定的疾病或状态，例如患者处于肝硬化阶段，或有恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗历史，这限制了它们在真实世界场景中的广泛应用，并且使得对不同地区的慢性肝病患者进行统一的监测与分层管理变得困难。因此，它们都没有被指南推荐广泛应用于临床实践。本团队发现的血清espl1水平能准确反应慢性hbv感染者的病情变化趋势，espl1检测方法(酶联)简单易行，基于espl1血清标记物构建的hbv相关hcc的风险模型能准确反应患者的hbv-hcc风险，网页计算器操作应用简单可行，有望推广至不同地区人群

技术实现思路

1、本发明为慢性hbv感染者治疗过程制定个性化的筛查方案提供临床依据，基于espl1血清标记物的hbv相关hcc的风险模型计算器可以简单，有效地预测慢性hbv感染者发生hcc风险。

2、为了实现上述目的，本发明是采用以下技术方案实现的：所述的风险模型包括：

3、构建hbv-hcc的风险模型，建立网页计算器，采用基于多因素logistic回归分析结果构建hbv-hcc的风险预测模型；

4、数据收集及处理，从随访档案中收集患者信息；

5、将慢性hbv感染患者根据血清样本库标本保存情况划分为建模组和外部验证组；

6、对hbv-hcc风险模型预测hcc的性能进行评价。

7、在一个方案中，所述的收集患者信息包括从随访档案中收集患者的姓名，诊断，性别，家族史，与年龄相关的数据；

8、包括：检测espl1时年龄、抗病毒治疗时间，抗病毒治疗用药，hbv dna，hbeag状态，肝脏有无结节，检测espl1时的alt、alb及afp；

9、总共收集16个变量，其中连续变量9个，分类变量7个。

10、在一个方案中，所述的连续变量包括：espl1，检测espl1时年龄，抗病毒治疗时间，检测espl1时的hbv，dna、afp、alt、ast、alb和肝脏硬度值；所述的分类变量包括：诊断，性别，家族史(hcc/lc)，是否经治，抗病毒治疗用药，hbeag状态，肝脏有无结节。

11、在一个方案中，所述的建模组中使用lasso回归分析初步筛选hbv-hcc的预测因子；

12、所述的建模组和外部验证组分别计算区分度和绘制校准曲线评价模型的预测性能；

13、计算区分度，其范围从0.5无区分度到1.0完美预测；

14、绘制校准曲线来评估模型的校准度，采用brier分数二次评估模型的校准度，brier分数越接近0表示模型的准确性越高。

15、在一个方案中，采用临床决策曲线dca评估模型的临床应用价值，净获益是临床决策曲线中主要观察指标，依据模型对目标人群结局事件预测的真阳性率与假阳性率计算，计算方法为：

16、net benefit＝(true positives/n)-(false positives/n)*(pt/(1-pt))，

17、其中n是总样本数，pt是模型用来区分事件是否发生的概率，将不同概率下所得到的净获益连起来便得到了决策曲线，净获益越大，表明模型在实际中的应用价值越大。

18、在一个方案中，所述的构建hbv-hcc的风险模型，通过lasso回归分析，将建模组中的16个变量筛选出9个非零系数的潜在预测因子，包括：性别、年龄、espl1、抗病毒治疗药物、hbv dna、alb、ast、afp和肝脏结节，使用多因素logistic回归分析进一步分析lasso回归和单因素logistic回归分析过滤的变量来构建nomogram预测hbv相关hcc风险，最终的多因素logistic回归结果显示年龄、espl1和afp是hcc的独立预测因子，or值和95％可信区间分别为：1.08(1.05 -1.12)、1.01(1.00-1.01)、2.55(1.95-3.33)；年龄、espl1和afp与hcc的发生风险成正相关；

19、最终的hcc风险回归方程为：

20、logit(p)＝-8.9764+0.0802×年龄+0.0059×espl1+0.9365×log(afp)。

21、在一个方案中，所述的对hbv-hcc风险模型预测hcc的性能进行评价包括：内部验证，外部验证，比较aea评分和其他现有hbv相关hcc风险评分的预测性能，在纵向队列中对hbv-hcc诊断模型进行验证。

22、在一个方案中，所述的hbv-hcc的风险模型还构建有一个网页计算器，在浏览器中输入网址或扫描二维码后直接在计算器中输入选项后点击predict按钮即可显示患者当前的hcc风险概率值。

23、本发明有益效果：

24、1、espl1检测方法(酶联)简单易行，基于espl1血清标记物构建的hbv相关hcc的风险模型能准确反应患者的hbv-hcc风险，网页计算器操作应用简单可行，有望推广至不同地区人群

25、2、应用espl1血清标记物构建了一种适用于慢性hbv感染患者的hcc风险预测模型，有助于早期准确评估患者发生hcc的风险，对于疾病的早期诊断和及时治疗具有重要意义。

26、3、在收集患者信息中包括多个与hcc发病风险相关的变量，使得模型的预测具有较高的准确性和稳定性。

27、4、采用lasso回归分析和多因素logistic回归分析提升了模型的预测精度，并通过内部验证和外部验证，提升了模型的稳定性。

28、5、此风险模型可以动态估计chb患者发生hcc的概率，有助于提高chb患者治疗过程中的依从性及hcc筛查监测策略的实施。

29、6、与其他现有hbv相关hcc风险评分相比，应用espl1血清标记物构建的风险模型准确性和稳定性更高，基于此模型开发的hbv-hcc风险计算器简单易行，，利于推广应用，可方便在临床上进行hcc的风险分层和有效干预。