苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用

本发明涉及生物医药，具体而言，是苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用。

背景技术：

1、动脉粥样硬化是一种持续的炎症性疾病，是冠状动脉疾病(cad)、外周动脉疾病(pad)和脑血管疾病的主要基础条件。自发性血栓性血管阻塞可导致中风和心肌梗死，这些动脉粥样硬化并发症是全球主要的死亡原因。近年来，冠心病的全球负担显著增加，每年造成数百万人死亡。冠状动脉球囊血管成形术于1977年首次进行，于1980年引入临床实践，在过去40年里逐渐发展成经皮冠状动脉介入治疗(pc i)。尽管持续的技术进步大大改善了动脉粥样硬化患者的预后，但仍然会发生支架内再狭窄，造成心绞痛的再次发生，需要重复血运重建手术。血管平滑肌细胞(vsmcs)位于血管壁的中层，vsmcs有两种表型：收缩型和合成型。在成熟的血管中，绝大部分vsmcs处于收缩型，主要功能是维持血管正常形态及血压，没有增殖能力。当血管壁受损时，vsmcs由收缩型向合成型转化，获得增殖能力，由中膜迁移至内膜，同时分泌大量细胞外基质，导致舒张功能下降、管壁肥厚及管腔狭窄。若能有效抑制vsmcs从安静的收缩型向活跃的合成型的转化，便可以为治疗心血管疾病提供一种新的治疗的思路。

2、苄丝肼(benserazide，ben)为一种外周多巴脱羧酶抑制剂，药理作用与卡比多巴类似，不易透过血-脑脊液屏障。常与左旋多巴联合应用，用于帕金森病和帕金森综合征。文献表明benserazide具有抑制肿瘤细胞增殖、迁移的作用，而在血管平滑肌方面的研究尚无相关文献报道。

技术实现思路

1、目前的冠状动脉支架分为金属涂层、药物涂层和生物降解三种类型。其中金属涂层支架已被药物涂层支架替代，生物降解支架虽然可降解、副作用小，但是价格昂贵。因此临床上常用的仍然是药物涂层支架，但药物涂层支架仍然存在冠状动脉支架植入术后再狭窄的情况，部分患者在术后会因为再次胸痛入院。因此，需要寻找一个新的药物，降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率。根据本发明的实验结果，在支架表面涂层苄丝肼可以有效抑制血管异常增生，降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生。

2、本发明的目的在于提供苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用及药物涂层支架。

3、苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用。

4、优选地，所述苄丝肼为苄丝肼单体和/或苄丝肼盐。

5、优选地，所述预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物的药剂剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。

6、优选地，所述血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病选自动脉粥样硬化性疾病、血管成形术后再狭窄、高血压、肺动脉高压、糖尿病血管病变引起的疾病。

7、优选地，所述血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病是以血管平滑肌细胞增殖和/或迁移为病理学基础。

8、一种药物涂层支架，包括支架基体和覆盖于支架基体表面的药物涂层，所述药物涂层中的有效成分包括苄丝肼。

9、优选地，所述苄丝肼通过抑制vsmcs的增殖、迁移，同时诱导血管平滑肌细胞的凋亡而发挥抗isr的作用。

10、优选地，所述药物涂层中的苄丝肼在所述支架基体上的载药量为0.3-1.8μg/mm2，可有效抑制大鼠冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。

11、优选地，所述药物涂层中还含有药物载体，所述药物载体与苄丝肼的质量比为1：3～1：2。

12、优选地，所述药物载体为水凝胶，所述水凝胶由质量比为3：5的海藻酸盐和明胶组成。

13、有益效果：

14、苄丝肼(benserazide，ben)是一种外周脱酸酶抑制剂，经常与左旋多巴联合使用，用于治疗帕金森病和帕金森综合症。血管平滑肌细胞具有不同的细胞表型，合成型的血管平滑肌细胞参与病理性血管重塑的过程。本发明的研究结果提示苄丝肼可以抑制球囊损伤后新内膜增生以及病理情况下血管平滑肌细胞的表型转换。因此，在冠状动脉支架植入术后给予苄丝肼治疗或者在支架表面涂层苄丝肼可以有效抑制血管异常增生，降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率。

技术特征：

1.苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苄丝肼为苄丝肼单体和/或苄丝肼盐。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物的药剂剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病选自动脉粥样硬化性疾病、血管成形术后再狭窄、高血压、肺动脉高压、糖尿病血管病变引起的疾病。

5.如权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病是以血管平滑肌细胞增殖和/或迁移为病理学基础。

6.一种药物涂层支架，包括支架基体和覆盖于支架基体表面的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层中的有效成分包括苄丝肼。

7.根据权利要求6所述的药物涂层支架，其特征在于，所述苄丝肼通过抑制vsmcs的增殖、迁移，同时诱导血管平滑肌细胞的凋亡而发挥抗isr的作用。

8.根据权利要求6所述的药物涂层支架，其特征在于，所述药物涂层中的苄丝肼在所述支架基体上的载药量为0.3-1.8μg/mm2，可有效抑制大鼠冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。

9.根据权利要求6所述的药物涂层支架，其特征在于，所述药物涂层中还含有药物载体，所述药物载体与苄丝肼的质量比为1∶3～1∶2。

10.根据权利要求9所述的药物涂层支架，其特征在于，所述药物载体为水凝胶，所述水凝胶由质量比为3∶5的海藻酸盐和明胶组成。

技术总结本发明涉及苄丝肼在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用，属于生物医药技术领域。为验证苄丝肼预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的价值，本发明通过建立大鼠颈动脉球囊损伤模型，结果证实苄丝肼能够抑制球囊损伤后新内膜增生以及病理情况下血管平滑肌细胞的表型转换，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。本发明为苄丝肼在制备抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及含药材料设备，含药材料设备具体的如药物涂层支架，以及临床用于防治PCI术后ISR提供理论依据和实验支持。技术研发人员：郭媛媛,刘明宇,杨涛,相菲,陈思璇,王露,郭雨霏受保护的技术使用者：哈尔滨医科大学附属第一医院技术研发日：技术公布日：2024/11/4