抗体偶联药物及其用途的制作方法
- 国知局
- 2024-11-06 14:41:39
本发明涉及在用于免疫治疗的抗体-药物偶联物(adc)中的用途,更具体地涉及多功能环二核苷酸型(cdn)sting激动剂在用于免疫治疗的adc中的用途;本发明还涉及包含所述sting激动剂的adc、制备所述adc的方法、含有所述adc的组合物及其治疗应用。
背景技术:
1、胞质dna传感途径除了在宿主防御含dna微生物入侵方面的主要功能外,还在启动和维持针对恶性肿瘤的免疫应答中起着关键作用。来自受损肿瘤细胞的胞质dna触发一种名为环amp-gmp合成酶(cgas),该酶合成环状二核苷酸2'3'-环amp-gmp(cgamp)。cgamp作为一种内源性配体,结合并激活干扰素基因的er衔接蛋白刺激物(sting),并导致干扰素和炎性细胞因子的诱导、抗原呈递细胞的募集和成熟,最终由t细胞和自然杀伤(nk)细胞进行抗肿瘤免疫。鉴于内源性cgamp是先天免疫系统响应于肿瘤、最终促成干扰素或促炎细胞因子生成并由此实现治疗益处的关键介体,已经有一系列cdn型sting激动剂正在开发用于癌症免疫治疗。
2、虽然现有的cdn sting激动剂有望可用于治疗一系列实体瘤,但它们具有明显的局限性。具体而言,cdn类型的分子容易被体内enpp磷酸酯水解酶破坏而失去活性,故而在循环系统中半衰期很短,生物利用度低,临床使用中依赖于肿瘤内给药;而且,如果以其他方式注射,它们有可能诱导全身细胞因子反应,即使肿瘤内注射仍可能诱导不必要的细胞因子反应,因为药物分子会快速泄漏到外周组织。此外,即便是瘤内给药,其方便性和患者可接受性也是有限的,有些肿瘤并不适合瘤内给药(例如膀胱癌)。而且,这类化合物在肿瘤环境中与免疫细胞的短暂暴露也会降低它们的作用。
3、本发明人此前开发了双功能cdn类sting激动剂(全球首例把细胞毒性分子整合进sting激动剂得到的双功能cdn化合物,wo2022083584,其全部内容引入本文)在进入体内后首先激活sting先天性免疫通路,杀死肿瘤细胞;药物分解后释放预设计的细胞毒性子结构单元,进一步杀死肿瘤细胞,并为后天免疫系统提供肿瘤标志碎片,赋予机体免疫记忆,巩固长期的免疫效果。迄今为止,发明人已经探索了所述双功能cdn类sting激动剂在多个肿瘤细胞株(见附表3)中的活性,皆表现出比纯sting激动剂类标志化合物adu-s100更有效的抑制肿瘤细胞增殖的作用,而且在体内肿瘤药理模型(ct26、4t1、a20、b16f10、h22等)也表现出显著优越于adu-s100的抑瘤效果。但是,仍然存在上述cdn类药物共通的问题,包括易被酶降解、半衰期短而限于瘤内给药等。
4、因此,迫切需要能够精准地将cdn sting激动剂定点递送到肿瘤环境中、能够以更为友好的给药方式取代瘤内给药、并延长药效、降低毒副作用的新型疗法。
5、靶向偶联药物是一种高效低毒的药物递送新技术,在新药、特别是具有固有毒副作用的抗癌药研发中表现出强大的优越性。将细胞毒性分子通过适合的连接体与抗体、肽、galnac(n-乙酰半乳糖胺)或聚合物等导向分子连接,这些导向分子能够高选择性地把偶联分子递送到具有高表达导向受体的肿瘤组织,通过内化效应选择性地将抗癌药带入癌细胞内,然后利用肿瘤组织和癌细胞富集的差异功能分子切下并释放出活性抗癌分子。由于活性抗癌分子只能在具有高表达导向基受体和特异“切刀”的肿瘤组织内部释放和富集,这种双重选择的药物递送方式大大降低了抗癌药的毒性、提高了药效。
6、adc的开发虽然方兴未艾,但也还存在诸多挑战,例如有效载荷的不受控释放或释放不足、脱靶毒性、容易聚集而导致出现一些缺陷如半衰期短、清除速度快和免疫原性、药代动力学的复杂性、以及耐药性等。将一种具体的细胞毒分子开发成理想的adc药物即血液循环中保持稳定、精准到达治疗目标并最终在目标(例如癌细胞)内或附近释放细胞毒性有效载荷,却远远不是一蹴而就的,而是受到诸多因素的影响,包括靶点、导向分子、细胞毒有效载荷、接头以及偶联方法的选择等等,每个要素都会影响adc的最终疗效和安全性。
技术实现思路
0、发明概述
1、为满足上述的本领域需要,本发明人经过深入研究,将此前已经开发的双功能cdnsting激动剂与特定的导向分子通过连接子单元偶联,获得如实施例所示的抗体药物偶联物,所获得的偶联物具有良好的物理性质,无明显的抗体聚集现象,能够快速有效地被肿瘤细胞内吞,且在动物模型中展示出与单独的抗体和单独的双功能cdn sting激动剂相比显著的抑瘤生长活性和良好的耐受性,有望可采用更为传统、成熟友好的给药方式(如静脉、皮下、肌肉、外敷等)代替瘤内给药,延长药效、降低毒副作用,并扩大适应症和受益人群。
2、因此,在第一方面,本发明提供了具有下式(x)的抗体-药物偶联物(adc)或其可药用盐或溶剂化物:
3、ab-[l-d]q (x)
4、其中,
5、ab表示抗体或抗原结合片段;
6、d表示本文所定义的环二核苷酸(例如式(ii)、(ii-a)、(ii-a’)、(ii-b)、(ii-b’)的化合物);
7、l表示将d连接至ab的连接体单元;
8、q表示连接至ab的连接基的数量,例如q=1至20的整数或非整数,例如1-10、1-8、3-8、4-8或6-8。
9、在第二方面,本发明提供了包含本发明adc或其可药用盐或溶剂化物、任选的至少一种其他治疗剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
10、在第三方面,本发明提供了本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物在预防或治疗与sting相关或由其介导的疾病、更具体地治疗或预防炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是肿瘤或病毒感染中的用途。
11、在第四方面,本发明提供了本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物,用作用于治疗或预防与sting相关或由其介导的疾病的治疗剂,更具体地用于治疗或预防炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是用做抗肿瘤或抗病毒的治疗剂,或用作疫苗佐剂;具体地,作为细胞毒性药用于治疗或预防过度增殖性疾病、尤其是肿瘤,或作为细胞毒性药用于治疗或预防病毒感染。
12、在第五方面,本发明提供用作多功能活性剂的本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物,其兼具免疫治疗活性和细胞毒治疗活性,包括用于通过激动sting信号通路来激活免疫系统以发挥抗肿瘤和抗病毒复制的功能、通过释放细胞毒性剂导致肿瘤细胞死亡或阻止病毒复制、继而通过释放肿瘤dna持续激活sting以杀伤肿瘤细胞、并且通过释放肿瘤新抗原以产生抗体-抗原应答从而提供对肿瘤的“免疫记忆”或持久免疫的能力。在这方面,本发明还提供了本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物用于实现上述多种功能的用途。
13、在第六方面,本发明提供了在受试者中治疗或预防与sting相关或由其介导的疾病、更具体地炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是肿瘤或病毒感染的方法,该方法包括向人或动物施用本发明的adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物;具体地,本发明提供在受试者中治疗或预防过度增殖性疾病、尤其是肿瘤的方法,或在受试者中治疗或预防病毒感染的方法,所述方法包括向人或动物施用本发明的adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物。
14、在第七方面,本发明提供本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物在制备用于预防或治疗与sting相关或由其介导的疾病、更具体地炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是肿瘤或病毒感染的药物中的用途,或在制备疫苗佐剂中的用途;具体地,本发明提供本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防过度增殖性疾病、尤其是肿瘤的药物中的用途,以及本发明adc或其可药用盐或溶剂化物或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
15、在第八方面,本发明提供药物组合,包含本发明adc或其可药用盐或溶剂化物、以及至少一种其他治疗剂;该组合用于预防或治疗与sting相关或由其介导的疾病、更具体地治疗或预防炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是肿瘤或病毒感染中的用途;以及在受试者中治疗或预防与sting相关或由其介导的疾病、更具体地炎症、变应性或自身免疫疾病、感染性疾病或过度增殖性疾病、尤其是肿瘤或病毒感染的方法,该方法包括向人或动物施用本发明的药物组合。
16、在第九方面,本发明还提供了通过使本文所定义的cdn(例如式(ii)、(ii-a)、(ii-a’)、(ii-b)、(ii-b’)的化合物)经由连接体单元缀合至抗体或其抗原结合片段以制备本发明adc或其可药用盐或溶剂化物的方法。本文所定义的cdn可以经由可裂解型或不可裂解型连接体单元缀合至抗体或抗原结合片段。在具体实施方案中,连接体单元裂解时,cdn被释放入肿瘤细胞、癌症相关免疫细胞或肿瘤微环境。
17、在下面的附图和具体实施方案中进一步说明本发明。然而,这些附图和具体实施方案不应被认为限制本发明的范围,并且本领域技术人员容易想到的改变将包括在本发明的精神和所附权利要求的保护范围内。
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